Механизм развития (патогенез) тромботической микроангиопатии почек

Термин «тромботическая микроангиопатия» объединяет заболевания, проявляющиеся клинически микроангиопатической гемолитической анемией, тромбоцитопенией и во многих случаях почечной недостаточностью, а морфологически — тромбозом капилляров и артериол разных органов, в т.ч. почек. Важный диагностический признак — наличие в мазках периферической крови шистоцитов.

В отличие от ДВС тромботическая микроангиопатия обычно ассоциируется с нормальными показателями свертываемости крови и нормальными или немного повышенными уровнями продуктов деградации фибрина.

Классифицировать тромботическую микроангиопатию долгое время не удавалось из-за сходности клинических проявлений ее двух основных форм: ГУС и ТТП. В настоящее время известно, что заболевания ГУС и ТТП имеют несколько нозологических форм с разными этиологией, клиническим течением и терапевтическими подходами. Мы классифицируем ГУС и ТТП в соответствии с их этиологией и взаимосвязями по современным представлениям:
- типичный ГУС (синонимы: классический, эпидемический, диарея-позитивный) чаще всего обусловлен употреблением пищи, зараженной бактериями, продуцирующими шигаподобные токсины;
- атипичный ГУС (синонимы: неэпидемический, диарея-негативный), ассоциированный с:
- врожденными мутациями белков-регуляторов системы комплемента;
- повреждением эндотелия по различным причинам (наличие антифосфолипидных антител, осложнение беременности, сосудистые заболевания почек при склеродермии и гипертензии, применение оральных контрацептивов, химиотерапевтических, иммуносупрессивных препаратов и облучение);
- ТТП, которая ассоциируется с врожденным или приобретенным дефицитом ADAMTS 13 (металлопротеазы, регулирующей функцию WF).

а) Патогенез. При тромботической микроангиопатии превалируют два патогенетических механизма:
(1) повреждение и активация эндотелия (для ГУС);
(2) активация и агрегация тромбоцитов (для ТТП).

- Повреждение и активация эндотелия. При типичном ГУС триггером обычно является шигаподобный токсин, при врожденном атипичном ГУС — чрезмерная, неадекватная активация системы комплемента. Клиническая картина, напоминающая ГУС, может развиться в ответ на множество факторов, повреждающих преимущественно эндотелий. Повреждение эндотелия приводит к активации тромбоцитов и формированию тромбов в микроциркуляторном русле.

Есть доказательства, что снижение эндотелием синтеза простагландина I2 и оксида азота (оба являются ингибиторами агрегации тромбоцитов) сопровождается тромбозом. Снижение концентрации простагландина I2 и оксида азота и увеличение выработки эндотелина приводят к сужению сосудов, усугубляя гипоперфузию тканей. Кроме того, поврежденный эндотелий экспрессирует молекулы адгезии, рекрутирующие лейкоциты, которые также могут участвовать в развитии тромбоза.

- Активация и агрегация тромбоцитов. При ТТП происходят активация и агрегация тромбоцитов, вызванные крупными мультимерами WF, формирующимися из-за дефицита ADAMTS 13, в норме расщепляющей молекулы WF до меньшего размера. Дефицит ADAMTS 13 чаще всего обусловлен аутоантителами, ингибирующими ее функцию. Иногда хроническая рецидивирующая ТТП ассоциируется с врожденным дефицитом ADAMTS 13. Очень крупные мультимеры WF могут связываться с поверхностными гликопротеинами тромбоцитов и активировать их.

Этим можно объяснить спонтанное образование микротромбов в сосудистом русле. Независимо от пускового механизма при любой форме ГУС и ТТП тканевая дисфункция развивается, по-видимому, из-за микротромбов, обструкции сосудов и ишемии тканей.

Тромботическая микроангиопатия почек
Множественные тромбы (красный цвет) в капиллярах клубочка,
характерные для тромботических микроангиопатий (окрашивание на фибрин).

- Типичный гемолитико-уремический синдром. Это наиболее хорошо изученная форма ГУС. Большинство случаев заболевания обусловлено инфекцией ЖКТ бактериями Е. coli (чаще всего штаммом 0157:Н7). Эти бактерии вырабатывают токсин, напоминающий токсин Шига, выделяемый S. dysenteriae. Пути инфицирования различные, чаще всего употребление зараженных мясных продуктов (например, в гамбургерах), воды, цельного молока. Инфекция также может передаваться от человека к человеку контактным и бытовым путем. Однако большинство типичных ГУС, вызванных Е. coli, являются спорадическими. Заражение другими инфекционными агентами, включая S. dysenteriae, редко приводит к аналогичной клинической картине.

Типичный ГУС может наблюдаться у взрослых, особенно пожилых, но преимущественно развивается у детей. У последних ГУС — одна из самых частых при чин острой почечной недостаточности. После продромального периода с симптомами общего недомогания начинается острое кровотечение (кровавая рвота или мелена), развиваются выраженная олигурия, тромбоцитопения и гематурия, связанная с микроангиопатической гемолитической анемией. У некоторых детей присутствуют неврологические нарушения. В 50% случаев развивается гипертензия.

Шигаподобный токсин повреждает эндотелиальные клетки, индуцируя повышение экспрессии молекул адгезии лейкоцитов, повышение синтеза эндотелина, снижение образования оксида азота и апоптоз в присутствии таких цитокинов, как TNF. Эти изменения приводят к активации тромбоцитов, вазоконстрикции, вызывая характерную микроангиопатию. Есть доказательства того, что шигаподобный токсин также связывается с тромбоцитами и активирует их.

При типичном ГУС адекватное лечение почечной недостаточности с помощью диализа позволяет полностью у большинства пациентов восстановить функцию почек за несколько недель. Однако в случае тяжелых повреждений почек отдаленный прогноз (15-25 лет) менее благоприятен. В одном исследовании только у 10 из 25 пациентов, перенесших типичный ГУС, восстановилась функция почек, у 7 развилась хроническая почечная недостаточность.

- Атипичный гемолитико-уремический синдром. Такой ГУС наблюдается преимущественно у взрослых и имеет большое количество различных клинических вариантов. Более 50% таких пациентов имеют врожденный дефицит белков-регуляторов системы комплемента, чаще всего — фактора Н, в норме блокирующего C3bBb и защищающего клетки от повреждения при неконтролируемой активации системы комплемента. Небольшое количество пациентов имеют мутации двух других белков-регуляторов системы комплемента — фактора I и CD46. У пациентов с генетическими мутациями белков-регуляторов системы комплемента атипичный ГУС может развиться в любом возрасте.

У 50% пациентов он часто рецидивирует и прогрессирует до терминальной стадии хронической болезни почек. Поскольку дефицит белков-регуляторов системы комплемента присутствует у человека в течение всей его жизни, остается загадкой, почему атипичный ГУС манифестирует в разном возрасте. Вероятно, существуют неизвестные пока кофакторы, являющиеся триггерами развития ГУС.

С атипичным ГУС ассоциируются:
- антифосфолипидный синдром, первичный или вторичный при СКВ. В этом случае микроангиопатия имеет тенденцию к хроническому течению;
- беременность и послеродовой период. Послеродовая почечная недостаточность — вариант ГУС, развивающийся обычно в течение нескольких месяцев после разрешения неосложненной беременности. Состояние имеет неблагоприятный прогноз, лишь в легких случаях возможно полное восстановление функции почек;
- сосудистые заболевания, повреждающие почки (например, системный склероз и злокачественная гипертензия);
- химиотерапия или прием иммуносупрессивных препаратов (например, митомицина, циклоспоринов, цисплатина, гемцитабина);
- облучение почки.

Течение атипичного ГУС тяжелее, чем типичного, т.к. в большинстве наблюдений заболевание является вторичным, развивающимся на фоне хронической патологии, часто трудно поддающейся лечению. При атипичном ГУС, как и при типичном, у некоторых пациентов отмечается неврологическая симптоматика, но в отличие от ТТП уровень ADAMTS 13 в норме.

- Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. ТТП манифестирует классической пентадой: лихорадкой, нефрологическими симптомами, микроангиопатической гемолитической анемией, тромбоцитопенией и почечной недостаточностью. Как правило, ТТП вызвана антителами (аутоиммунными или индуцированными лекарственными препаратами) либо генетическими нарушениями, приводящими к функциональному дефициту ADAMTS13. Самая частая причина дефицита ADAMTS 13 — наличие ингибиторных аутоантител (чаще обнаруживают у женщин). Большинство пациентов молодые взрослые (до 40 лет).

Вовлечение нервной системы при ТТП — преобладающий клинический признак, в то время как почечную патологию наблюдают только у 50% больных. Клиническая картина характеризуется наличием микротромбов в артериолах всего организма. При отсутствии лечения заболевание имеет высокую летальность, однако иммуносупрессивная терапия и обменная трансфузия с антителами позволяют снизить летальность почти на 50%. Как и при ГУС, связанном с врожденным дефицитом белков-регуляторов системы комплемента, непонятно, почему при врожденном дефиците ADAMTS 13 заболевание проявляется только во взрослом возрасте. ТТП протекает, как правило, с периодами ремиссий и обострений.

б) Морфология. Морфологические изменения при разных формах ГУС и ТТП во многом похожи и больше зависят от длительности процесса, чем от этиологии.

В активной острой стадии заболевания при макроскопическом исследовании выявляют очаговый или диффузный кортикальный некроз и субкапсулярные петехии. При микроскопическом исследовании капилляры клубочка обтурированы тромбами из агрегатов тромбоцитов и небольшого количества фибрина. Стенки капилляров клубочка утолщены вследствие отека эндотелия и субэндотелиальных отложений клеточного детрита и фибрина. Результатом мезангиолизиса является разрушение матрикса и повреждение мезангиальных клеток. В междольковых артериях и артериолах часто возникают очаги фибриноидного некроза стенки и окклюзирующие тромбы.

Хроническое течение характерно для атипичного ГУС и ТТП, а морфологическая картина обусловлена длительным повреждением и попытками лечения заболевания. На коре почек обнаруживают рубцы различной давности. При световой микроскопии клубочки умеренно многоклеточны, а стенки капилляров значительно утолщены из-за расщепления базальной мембраны. В стенках артерий и артериол часто отмечают увеличение количества слоев клеток и соединительной ткани («луковичный» склероз), что приводит к сужению просвета сосудов, стойкой гипоперфузии и ишемической атрофии паренхимы, клинически проявляющимся почечной недостаточностью и гипертензией.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизм развития (патогенез) атеросклероза почек"

Оглавление темы "Заболевания почек":
  1. Механизм развития (патогенез) доброкачественного нефросклероза
  2. Механизм развития (патогенез) злокачественного нефросклероза
  3. Механизм развития (патогенез) стеноза почечной артерии
  4. Механизм развития (патогенез) тромботической микроангиопатии почек
  5. Механизм развития (патогенез) атеросклероза почек
  6. Механизм развития (патогенез) серповидно-клеточной нефропатии
  7. Механизм развития (патогенез) диффузного кортикального некроза
  8. Механизм развития (патогенез) инфаркта почки
  9. Варианты врожденных аномалий почек
  10. Классификация кистозной болезни почек