Механизмы развития (патогенез) неинфекционного васкулита

Основные иммунологические факторы, которые инициируют неинфекционный васкулит:
(1) отложение иммунных комплексов;
(2) наличие антинейтрофильных цитоплазматических антител;
(3) наличие антител к эндотелиальным клеткам.

а) Иммунные комплексы. Нарушения при отложении иммунных комплексов схоже с экспериментально индуцированными нарушениями, обусловленными иммунными комплексами, — реакцией Артюса и сывороточной болезнью.

Многие системные иммунные заболевания, например системная красная волчанка (СКВ) и узелковый полиартериит, проявляются как васкулит, опосредованный иммунными комплексами. В пораженных васкулитом тканях обычно выявляют антитела и компоненты системы комплемента, хотя природу антигенов, ответственных за их отложение, установить часто невозможно.

Можно обнаружить также комплексы антиген-антитело (например, ДНК-антиДНК при СКВ-ассоциированном васкулите), хотя чувствительность и специфичность тестов для определения циркулирующих иммунных комплексов являются низкими. Кроме того, иммунные комплексы играют определенную роль при следующих видах васкулитов:

- васкулите, опосредованном лекарственной гиперчувствительностью. В основе такого васкулита лежит образование иммунных комплексов. В некоторых случаях лекарственные средства (например, пенициллин) связываются с белками сыворотки. Другие агенты, такие как стрептокиназа, сами являются чужеродными белками. В обоих случаях антитела к белкам, модифицированным лекарственными средствами, или к чужеродным молекулам вызывают образование иммунных комплексов.

Клинические проявления широко варьируют, однако чаще всего наблюдаются в коже. Они могут быть слабыми и самокупирующимися или тяжелыми и даже фатальными. Васкулит, опосредованный лекарственной гиперчувствительностью, важно идентифицировать, т.к. прекращение использования лекарственного средства обычно приводит к купированию заболевания;

- васкулите, вторичном по отношению к вирусной инфекции. Антитела к вирусным белкам образуют иммунные комплексы, которые могут быть обнаружены в сыворотке и поражениях сосудов. Так, до 30% пациентов, страдающих узелковым полиартериитом (см. далее), инфицированы вирусом гепатита В; инфекция вызывает васкулит, обусловленный поверхностным антигеном вируса гепатита В (HBsAg) и антителами анти-HBsAg.

Во многих случаях остается неясным, образуются ли иммунные комплексы в каком-то другом месте, а затем откладываются в определенных сосудах или образуются in situ из присутствующего в сосудистой стенке антигена, с которым связываются циркулирующие антитела. Кроме того, нередко при этом виде васкулита комплексы антиген-антитело немногочисленны. Можно полагать, что ко времени постановки диагноза на основании исследования тканей иммунные комплексы в них уже отсутствуют или в патогенезе включаются какие-то другие механизмы.

Поражение сосудистой системы при васкулитах
Типичные участки сосудистой системы, поражаемые наиболее распространенными видами васкулита, а также предполагаемая этиология этих поражений.
Обратите внимание на значительное перекрытие распределения.
ANCA — антинейтрофильные цитоплазматические антитела; Ig — иммуноглобулин; СКВ — системная красная волчанка

б) Антинейтрофильные цитоплазматические антитела. У многих пациентов с васкулитом обнаруживают циркулирующие антитела, реагирующие с антигенами цитоплазмы нейтрофилов, — антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA). Эти антитела составляют гетерогенную группу аутоантител, направленных против компонентов (главным образом ферментов) первичных гранул нейтрофилов, лизосом моноцитов и эндотелиальных клеток.

Ранее ANCA классифицировали соответственно их внутриклеточному распределению: цитоплазматические (с-ANCA) и перинуклеарные (p-ANCA). В настоящее время ANCA различают по антигенам-мишеням:

- антинейтрофильные цитоплазматические антитела к миелопероксидазе (MPO-ANCA). МРО — это компонент лизосомных гранул, в обычных условиях участвующий в образовании свободных радикалов кислорода. MPO-ANCA индуцируют разнообразные терапевтические агенты, в частности пропилтиоурацил. Эти антитела также называют p-ANCA;

- антинейтрофильные цитоплазматические антитела к протеиназе 3 (PR3-ANCA). PR3 является компонентом азурофильных гранул нейтрофилов и гомологична многочисленным микробным пептидам, что объясняет появление PR3-ANCA. Эти антитела также называют c-ANCA.

PR3-ANCA не обладают высокой специфичностью, но их обычно обнаруживают у пациентов с гранулематозом Вегенера. Присутствие MPO-ANCA характерно для микроскопического полиангиита и синдрома Черджа-Стросс. На связь определенных ANCA с заболеваниями также влияют расовые и географические особенности.

ANCA — полезный диагностический маркер при васкулитах, ассоциированных с этими антителами. Высота титра ANCA может отражать степень активности воспалительного процесса. Титр ANCA возрастает также при рецидивах заболевания. Тесная связь титров ANCA с активностью заболевания указывает на патогенетическую роль этих антител.

Точные механизмы такой зависимости неизвестны, однако ANCA могут непосредственно активировать нейтрофилы и тем самым стимулировать высвобождение реактивных метаболитов кислорода и протеолитических ферментов. Эти процессы в сосудах приводят к взаимодействию нейтрофилов с эндотелиальными клетками и последующему повреждению эндотелия.

Кроме того, антигены для ANCA локализуются в основном внутриклеточно, поэтому труднодоступны для циркулирующих антител. В настоящее время накапливается все больше данных о том, что специфичные для ANCA антигены либо конститутивно присутствуют в небольшом количестве на плазматической мембране, либо транслоцируются на клеточную поверхность активированных и подвергающихся апоптозу нейтрофилов.

Предполагаемый механизм васкулита, ассоциированного с ANCA, можно представить следующим образом:

- лекарственные средства или перекрестно реагирующие антигены микроорганизмов индуцируют образование ANCA. С другой стороны, стимулировать образование ANCA (при соответствующем уровне чувствительности организма) может экспрессия PR3 и МРО на клеточной поверхности или их высвобождение нейтрофилами (например, в случае инфекции);

- последующая инфекция, действие эндотоксинов или другие воспалительные стимулы вызывают продукцию цитокинов, например TNF, индуцирующих поверхностную экспрессию PR3 и МРО нейтрофилами и клетками других типов;

- ANCA реагируют с клетками, активированными этими цитокинами, и либо прямо повреждают клетки (например, эндотелиальные), либо индуцируют дальнейшую активацию клеток (например, нейтрофилов);

- активированные ANCA нейтрофилы дегранулируют и высвобождают реактивные метаболиты кислорода, токсичные для эндотелиальных клеток, непосредственно повреждая эндотелий и опосредованно — другие ткани.

Следует отметить, что у некоторых пациентов с воспалительными заболеваниями, но в отсутствие васкулита (в частности, при воспалительном заболевании кишечника, первичном склерозирующем холангите, ревматоидном артрите) обнаруживают ANCA не к PR3 и МРО, а к другим компонентам.

в) Антитела к эндотелиальным клеткам. Присутствие этих антител может предрасполагать к развитию определенного вида васкулитов, например болезни Кавасаки.

Далее кратко рассмотрим наиболее изученные васкулиты, опять же подчеркивая, что между ними существует значительный перекрест симптомов. Кроме того, необходимо иметь в виду, что у некоторых пациентов с васкулитом отсутствуют классические признаки, которые позволили бы отнести заболевание к определенному виду.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы развития (патогенез) гигантоклеточного артериита"

Оглавление темы "Васкулиты":
  1. Клиника расслоения аорты
  2. Классификация (виды) васкулитов
  3. Механизмы развития (патогенез) неинфекционного васкулита
  4. Механизмы развития (патогенез) гигантоклеточного артериита
  5. Механизмы развития (патогенез) артериита Такаясу
  6. Механизмы развития (патогенез) узелкового полиартериита
  7. Механизмы развития (патогенез) болезни Кавасаки
  8. Механизмы развития (патогенез) микроскопического ангиита
  9. Механизмы развития (патогенез) синдрома Черджа-Стросса
  10. Механизмы развития (патогенез) гранулематоза Вегенера