Механизмы развития (патогенез) апластической анемии
Апластическая анемия — это синдром хронической первичной недостаточности гемопоэза с одновременным присутствием панцитопении (анемии, нейтро-пении и тромбоцитопении). По всей видимости, у большинства пациентов развитие заболевания инициируют аутоиммунные механизмы. Способствующим фактором, по крайней мере у некоторых пациентов, вероятно, служат наследственные или приобретенные нарушения КСК.
а) Этиология. Наиболее распространенные причины апластической анемии перечислены в таблице ниже. Большинство случаев известной этиологии связано с воздействием химических веществ и лекарственных средств. Некоторые препараты и химические вещества (включая многие противоопухолевые химиотерапевтические вещества и органический растворитель бензол) вызывают дозозависимую и обратимую супрессию костного мозга.
В других случаях апластическая анемия возникает непредсказуемым образом по типу идиосинкразии в ответ на лекарственные средства (например, хлорамфеникол и соли золота), обычно не вызывающие супрессию костного мозга.
Персистирующая аплазия костного мозга может появиться после различных вирусных инфекций; чаще всего после вирусного гепатита типа не-А, не-В, не-С, не-G (5-10% случаев). Почему апластическая анемия возникает только у некоторых индивидов, до сих пор неизвестно.
Облучение всего тела может разрушать КСК в зависимости от дозы облучения. У лиц, получавших терапевтическое облучение или подвергшихся облучению в результате несчастного случая (например, как это было в Чернобыле), существует риск развития аплазии костного мозга.
В основе некоторых форм апластической анемии лежат наследственные дефекты. Анемия Фанкони представляет собой редкое аутосомно-рецессивное заболевание, вызываемое дефектами мультибелкового комплекса, необходимого для репарации ДНК. Гипофункция костного мозга становится очевидной в раннем периоде жизни и обычно сопровождается множественными врожденными аномалиями, например гипоплазией почек и селезенки, аномалиями костей, чаще всего большого пальца кисти и лучевых костей.
Наследственные дефекты теломеразы обнаруживаются в 5-10% случаев апластической анемии, возникающей у взрослых. Напомним, что теломераза необходима для клеточного «бессмертия» и неограниченной репликации, поэтому последствием частичного дефицита активности теломеразы могут быть преждевременное истощение КСК и аплазия костного мозга. Аномально короткие теломеры, которые обнаруживаются в клетках костного мозга у 50% лиц, страдающих апластической анемией, встречаются более часто, чем мутации теломеразы. Остается неясным, обусловлено ли это укорочение какими-то другими дефектами теломеразы или является следствием избыточной репликации стволовых клеток.
В большинстве случаев инициирующий фактор идентифицировать не удается; 65% случаев попадает в эту идиопатическую категорию.
б) Патогенез. Патогенез апластической анемии изучен не полностью. Маловероятно, что в основе всех случаев лежит единый механизм. Однако очевидно, что существуют два основных этиологических фактора: внешняя, иммуноопосредованная супрессия костномозговых клеток-предшественников и внутренняя аномалия стволовых клеток.
Все большее внимание привлекает экспериментальная модель, в которой активированные Т-клетки супрессируют КСК. Вначале могут произойти антигенные изменения стволовых клеток в результате действия лекарственных средств, инфекционных агентов или других, неизвестных внешних воздействий. Это вызывает клеточный иммунный ответ, в течение которого активированные Тh1 -клетки продуцируют цитокины, например IFN-y и TNF, которые супрессируют и убивают гемопоэтические клетки-предшественники. Такое представление подкрепляется рядом наблюдений.
Исследование немногих сохраняющихся при апластической анемии стволовых клеток костного мозга показало, что у них повышена экспрессия генов, участвующих в апоптозе и активирующих пути клеточной гибели. Примечательно, что экспрессия тех же генов повышена у нормальных стволовых клеток, подвергнутых действию IFN-y.
Еще более убедительные (основанные на клиническом опыте) данные получены при изучении эффектов иммуносупрессивной терапии. Антитимоцитарный глобулин и другие иммуносупрессивные агенты, например циклоспорин, вызывают реакцию в 60-70% случаев. Предполагают, что действие этих лекарственных средств основано на супрессии или гибели клонов аутореактивных Т-клеток. Природа антигенов, распознаваемых аутореактивными Т-клетками, изучена недостаточно. В некоторых случаях мишенями могут быть связанные с GPI белки. Этим можно объяснить связь апластической анемии и пароксизмальной ночной гемоглобинурии.
Альтернативное предположение о том, что апластическая анемия возникает в результате фундаментальных дефектов стволовых клеток, подтверждается присутствием кариотипических аберраций, случайной трансформацией аплазии в миелоидную неоплазию (например, в миелодиспластический синдром либо острую миелоидную лейкемию) и связью с аномально короткими теломерами. Некоторые воздействия на костный мозг (или предрасположенность к повреждению ДНК), вероятно, влекут за собой нарушения, ограничивающие способность стволовых клеток к пролиферации и дифференцировке. Если повреждение значительное, развивается апластическая анемия.
Указанные механизмы не являются взаимоисключающими, поскольку генетически измененные стволовые клетки также могут экспрессировать неоантигены и тем самым служить мишенями для Т-клеток.
Поврежденные стволовые клетки могут продуцировать дочерние клетки, экспрессирующие неоантигены,
которые вызывают аутоиммунную реакцию, или же образуют клональную популяцию со сниженной пролиферативной активностью.
В обоих случаях возможна аплазия костного мозга.
IFN — интерферон; TNF — фактор некроза опухоли.
в) Морфология. Заметно обедненный клетками костный мозг в значительной степени лишен гемопоэтических клеток. Нередко остаются только жировые клетки, фиброзная строма, рассеянные лимфоциты и плазматические клетки. Аспирация костного мозга часто дает мало материала («сухой прокол»), поэтому для исследования лучше всего использовать биоптаты костного мозга. Другие неспецифические патологические изменения — гранулоцитопения и тромбоцитопения — обусловлены мукокутанными бактериальными инфекциями и аномальным кровотечением соответственно. Проведение множественных трансфузий при анемии индуцирует развитие системного гемосидероза.
г) Клинические признаки. Апластическая анемия наблюдается в любом возрасте и не зависит от пола. Обычно начало болезни бессимптомно. Первые проявления варьируют в зависимости от того, какая клеточная линия преимущественно поражена, однако в конечном итоге возникает панцитопения с ожидаемыми последствиями. Анемия вызывает прогрессирующую слабость, бледность и одышку. О тромбоцитопении свидетельствуют петехии и экхимозы. Нейтропения приводит к развитию частых и персистирующих минорных инфекций или внезапных озноба, лихорадки и общей слабости. Спленомегалия, как правило, отсутствует.
Если же она есть, то диагноз «апластическая анемия» должен быть подвергнут тщательной проверке. Со стороны эритроцитов обычно отмечается слабо выраженный нормохромный макроцитоз, а ретикуло-цитопения присутствует всегда.
Диагноз основывают данными исследований биоптатов костного мозга. Важно отличить апластическую анемию от других типов панцитопении, таких как алейкемическая лейкемия и МДС, которые могут иметь идентичные клинические проявления. При апластической анемии костный мозг обычно значительно обеднен клетками, тогда как миелоидные неоплазии ассоциируются с гиперклеточным костным мозгом, заполненным неопластическими клетками-предшественниками.
Прогноз вариабелен. Трансплантация костного мозга — терапия выбора, если есть подходящий донор, что обеспечивает 5-летнюю выживаемость в 75% случаев. Организм пожилых пациентов и тех больных, которым не смогли подобрать подходящего донора, часто хорошо отвечает на иммуносупрессивную терапию.
Заметное снижение количества клеток в костном мозге, содержащем в основном жировые клетки.
(А) Малое увеличение. (Б) Большое увеличение.
- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы развития (патогенез) эритроцитарной аплазии"
Оглавление темы "Патогенез анемий и кровотечений":- Механизмы развития (патогенез) апластической анемии
- Механизмы развития (патогенез) эритроцитарной аплазии
- Механизмы развития (патогенез) недостаточности костного мозга
- Механизмы развития (патогенез) полицитемий
- Классификация геморрагических заболеваний
- Механизмы развития (патогенез) геморрагии из-за патологии сосудистой стенки
- Механизмы развития (патогенез) кровотечения из-за тромбоцитопении
- Механизмы развития (патогенез) иммунной тромбоцитопенической пурпуры
- Механизмы развития (патогенез) лекарственной тромбоцитопении
- Механизмы развития (патогенез) тромбоцитопении при ВИЧ-инфекции