Механизмы развития (патогенез) апластической анемии

Апластическая анемия — это синдром хронической первичной недостаточности гемопоэза с одновременным присутствием панцитопении (анемии, нейтро-пении и тромбоцитопении). По всей видимости, у большинства пациентов развитие заболевания инициируют аутоиммунные механизмы. Способствующим фактором, по крайней мере у некоторых пациентов, вероятно, служат наследственные или приобретенные нарушения КСК.

а) Этиология. Наиболее распространенные причины апластической анемии перечислены в таблице ниже. Большинство случаев известной этиологии связано с воздействием химических веществ и лекарственных средств. Некоторые препараты и химические вещества (включая многие противоопухолевые химиотерапевтические вещества и органический растворитель бензол) вызывают дозозависимую и обратимую супрессию костного мозга.

В других случаях апластическая анемия возникает непредсказуемым образом по типу идиосинкразии в ответ на лекарственные средства (например, хлорамфеникол и соли золота), обычно не вызывающие супрессию костного мозга.

Персистирующая аплазия костного мозга может появиться после различных вирусных инфекций; чаще всего после вирусного гепатита типа не-А, не-В, не-С, не-G (5-10% случаев). Почему апластическая анемия возникает только у некоторых индивидов, до сих пор неизвестно.

Облучение всего тела может разрушать КСК в зависимости от дозы облучения. У лиц, получавших терапевтическое облучение или подвергшихся облучению в результате несчастного случая (например, как это было в Чернобыле), существует риск развития аплазии костного мозга.

В основе некоторых форм апластической анемии лежат наследственные дефекты. Анемия Фанкони представляет собой редкое аутосомно-рецессивное заболевание, вызываемое дефектами мультибелкового комплекса, необходимого для репарации ДНК. Гипофункция костного мозга становится очевидной в раннем периоде жизни и обычно сопровождается множественными врожденными аномалиями, например гипоплазией почек и селезенки, аномалиями костей, чаще всего большого пальца кисти и лучевых костей.

Наследственные дефекты теломеразы обнаруживаются в 5-10% случаев апластической анемии, возникающей у взрослых. Напомним, что теломераза необходима для клеточного «бессмертия» и неограниченной репликации, поэтому последствием частичного дефицита активности теломеразы могут быть преждевременное истощение КСК и аплазия костного мозга. Аномально короткие теломеры, которые обнаруживаются в клетках костного мозга у 50% лиц, страдающих апластической анемией, встречаются более часто, чем мутации теломеразы. Остается неясным, обусловлено ли это укорочение какими-то другими дефектами теломеразы или является следствием избыточной репликации стволовых клеток.

В большинстве случаев инициирующий фактор идентифицировать не удается; 65% случаев попадает в эту идиопатическую категорию.

Причины апластической анемии

б) Патогенез. Патогенез апластической анемии изучен не полностью. Маловероятно, что в основе всех случаев лежит единый механизм. Однако очевидно, что существуют два основных этиологических фактора: внешняя, иммуноопосредованная супрессия костномозговых клеток-предшественников и внутренняя аномалия стволовых клеток.

Все большее внимание привлекает экспериментальная модель, в которой активированные Т-клетки супрессируют КСК. Вначале могут произойти антигенные изменения стволовых клеток в результате действия лекарственных средств, инфекционных агентов или других, неизвестных внешних воздействий. Это вызывает клеточный иммунный ответ, в течение которого активированные Тh1 -клетки продуцируют цитокины, например IFN-y и TNF, которые супрессируют и убивают гемопоэтические клетки-предшественники. Такое представление подкрепляется рядом наблюдений.

Исследование немногих сохраняющихся при апластической анемии стволовых клеток костного мозга показало, что у них повышена экспрессия генов, участвующих в апоптозе и активирующих пути клеточной гибели. Примечательно, что экспрессия тех же генов повышена у нормальных стволовых клеток, подвергнутых действию IFN-y.

Еще более убедительные (основанные на клиническом опыте) данные получены при изучении эффектов иммуносупрессивной терапии. Антитимоцитарный глобулин и другие иммуносупрессивные агенты, например циклоспорин, вызывают реакцию в 60-70% случаев. Предполагают, что действие этих лекарственных средств основано на супрессии или гибели клонов аутореактивных Т-клеток. Природа антигенов, распознаваемых аутореактивными Т-клетками, изучена недостаточно. В некоторых случаях мишенями могут быть связанные с GPI белки. Этим можно объяснить связь апластической анемии и пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

Альтернативное предположение о том, что апластическая анемия возникает в результате фундаментальных дефектов стволовых клеток, подтверждается присутствием кариотипических аберраций, случайной трансформацией аплазии в миелоидную неоплазию (например, в миелодиспластический синдром либо острую миелоидную лейкемию) и связью с аномально короткими теломерами. Некоторые воздействия на костный мозг (или предрасположенность к повреждению ДНК), вероятно, влекут за собой нарушения, ограничивающие способность стволовых клеток к пролиферации и дифференцировке. Если повреждение значительное, развивается апластическая анемия.

Указанные механизмы не являются взаимоисключающими, поскольку генетически измененные стволовые клетки также могут экспрессировать неоантигены и тем самым служить мишенями для Т-клеток.

Патогенез апластической анемии
Патофизиология апластической анемии.
Поврежденные стволовые клетки могут продуцировать дочерние клетки, экспрессирующие неоантигены,
которые вызывают аутоиммунную реакцию, или же образуют клональную популяцию со сниженной пролиферативной активностью.
В обоих случаях возможна аплазия костного мозга.
IFN — интерферон; TNF — фактор некроза опухоли.

в) Морфология. Заметно обедненный клетками костный мозг в значительной степени лишен гемопоэтических клеток. Нередко остаются только жировые клетки, фиброзная строма, рассеянные лимфоциты и плазматические клетки. Аспирация костного мозга часто дает мало материала («сухой прокол»), поэтому для исследования лучше всего использовать биоптаты костного мозга. Другие неспецифические патологические изменения — гранулоцитопения и тромбоцитопения — обусловлены мукокутанными бактериальными инфекциями и аномальным кровотечением соответственно. Проведение множественных трансфузий при анемии индуцирует развитие системного гемосидероза.

г) Клинические признаки. Апластическая анемия наблюдается в любом возрасте и не зависит от пола. Обычно начало болезни бессимптомно. Первые проявления варьируют в зависимости от того, какая клеточная линия преимущественно поражена, однако в конечном итоге возникает панцитопения с ожидаемыми последствиями. Анемия вызывает прогрессирующую слабость, бледность и одышку. О тромбоцитопении свидетельствуют петехии и экхимозы. Нейтропения приводит к развитию частых и персистирующих минорных инфекций или внезапных озноба, лихорадки и общей слабости. Спленомегалия, как правило, отсутствует.

Если же она есть, то диагноз «апластическая анемия» должен быть подвергнут тщательной проверке. Со стороны эритроцитов обычно отмечается слабо выраженный нормохромный макроцитоз, а ретикуло-цитопения присутствует всегда.

Диагноз основывают данными исследований биоптатов костного мозга. Важно отличить апластическую анемию от других типов панцитопении, таких как алейкемическая лейкемия и МДС, которые могут иметь идентичные клинические проявления. При апластической анемии костный мозг обычно значительно обеднен клетками, тогда как миелоидные неоплазии ассоциируются с гиперклеточным костным мозгом, заполненным неопластическими клетками-предшественниками.

Прогноз вариабелен. Трансплантация костного мозга — терапия выбора, если есть подходящий донор, что обеспечивает 5-летнюю выживаемость в 75% случаев. Организм пожилых пациентов и тех больных, которым не смогли подобрать подходящего донора, часто хорошо отвечает на иммуносупрессивную терапию.

Морфология апластической анемии
Апластическая анемия (биоптат костного мозга).
Заметное снижение количества клеток в костном мозге, содержащем в основном жировые клетки.
(А) Малое увеличение. (Б) Большое увеличение.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы развития (патогенез) эритроцитарной аплазии"

Оглавление темы "Патогенез анемий и кровотечений":
  1. Механизмы развития (патогенез) апластической анемии
  2. Механизмы развития (патогенез) эритроцитарной аплазии
  3. Механизмы развития (патогенез) недостаточности костного мозга
  4. Механизмы развития (патогенез) полицитемий
  5. Классификация геморрагических заболеваний
  6. Механизмы развития (патогенез) геморрагии из-за патологии сосудистой стенки
  7. Механизмы развития (патогенез) кровотечения из-за тромбоцитопении
  8. Механизмы развития (патогенез) иммунной тромбоцитопенической пурпуры
  9. Механизмы развития (патогенез) лекарственной тромбоцитопении
  10. Механизмы развития (патогенез) тромбоцитопении при ВИЧ-инфекции