Точечная хондродисплазия - причины, клиника, анализы

Точечная хондродисплазия - причины, клиника, анализы

Точечная хондродисплазия — обобщенное название группы редко встречающихся заболеваний, гетерогенных по клиническим и генетическим признакам. Первое описание данного заболевания было дано Конради. Общими признаками различных фенотипов точечной хондродисплазии являются точечная кальцификация эпифизов и изменения скелета. Аномальные отложения кальция на участках формирования энхондральных костей происходят при развитии плода и в раннем младенческом возрасте.

Степень клинической тяжести варьирует от сильно выраженной карликовости и смерти в младенчестве до саморазрешающихся аномалий, выявляемых лишь при рентгенографии. Описаны аутосомно-рецессивный (ризомиелический) тип наследования, а также Х-сцепленная доминантная и Х-сцепленная рецессивная формы. Достоверность первоначального описания аутосомно-доминантного типа Конради — Хюнерманна позже была подвергнута сомнению, так как некоторые подобные примеры заболевания впоследствии оказались Х-сцепленным доминантным типом, а случаи, считавшиеся спорадическими, были признаны результатом варфариновой (кумадиновой) антикоагулянтной эмбриопатии.

а) Ризомиелическая точечная хондродисплазия (РТХД). РТХД (аутосомно-рецессивный тип; OMIM #215100) также известна как нарушение биогенеза пероксисом, группа комплементации 11. РТХД является редкой мультисистемной болезнью роста, для которой характерны: карликовость вследствие симметричного укорочения проксимальных длинных костей (т.е. ризомелия); специфические аномалии, выявляемые при рентгенографии (точечные кальцификации хряща, расщепление тела позвонка); контрактуры суставов; врожденные катаракты; ихтиоз; тяжелая умственная отсталость. Изменения кожи наблюдаются примерно у 25% пациентов. У больных отмечается низкий уровень эритроцитарных плазмогенов и накопление фитановой кислоты.

Уровень фитановой кислоты, нормальный при рождении, к концу первого года жизни повышается более чем в 10 раз. РТХД представляет собой патологию пероксисом, мембрано-связанных многофункциональных органелл, которые выявляются во всех ядросодержащих клетках. Их функции зависят от типа клеток и предполагают участие в различных путях метаболизма, включающих синтез и разрушение различных веществ (например, клеточное дыхание с участием перекиси водорода, β-окисление жирных кислот и синтез липидов и холестерина). Наследственные нарушения пероксисом человека делятся на патологию биогенеза пероксисом, при которой органелла формируется неправильно, и отклонения синтеза единственного фермента пероксисом.

РТХД относится к группе нарушений биогенеза пероксисом, которые характеризуются утратой разнообразных метаболических функций пероксисом и разделены по меньшей мере на 12 групп комплементации. Многие нарушения, как выяснилось, связаны с дефектом пероксинов — факторов, необходимых для поступления белков в органеллы. РТХД вызывается мутациями гена РЕХ7, который кодирует пероксин 7, рецептор, требующийся для действия определенной группы ферментов на пероксисомы. Болезнь Рефсума — другая форма поражения пероксисом — демонстрирует генетическую гетерогенность. При болезни Рефсума, связанной с мутациями в гене РАНХ, кодирующем фитаноловую коэнзим А-гидрогеназу (PhyH-phytanoyl-CoA hydroxylase), существует дефицит этого единственного фермента пероксисомы.

Болезнь Рефсума также может развиваться вследствие мутаций гена РЕХ7; у таких пациентов в пероксисомах фибробластов содержится недостаточно ферментов, также как и в фибробластах пациентов с РТХД. Примечательно, что различные мутации одного и того же гена могут приводить к столь широкому спектру заболеваний.

б) Х-сцепленная рецессивная точечная хондродисплазия. При Х-сцепленной рецессивной точечной хондродисплазии (ХРТХ; OMIM #302950) возможно поражение кожи (в виде линейного/ кольцевидного атрофического или ихтиозиформного гиперкератоза, либо в виде фолликулярной атрофодермии; заболевание также может начинаться как эритродермия) и волос (волосы жесткие и тусклые, рубцовая алопеция); также отмечаются низкорослость с аномалиями скелета, катаракта и глухота.

Curry и соавт. исследуя семью с атипичным ихтиозом, где у двух мужчин был повышен уровень сульфата холестерина, выявили Х-хромосомную делецию (Хр22), включавшую ген стероидной сульфатазы. В указанной локализации находится целая группа генов арилсульфатаз. Мутации в ARSE—гене, кодирующем фермент арилсульфатазу Е, обнаружены у пяти пациентов. Однако возможно, что заболевание было вызвано мутациями в генах соседних арилсульфатаз.

Сходство ХРТХ с варфариновой эмбриопатией указывает на то, что причиной варфариновой эмбриопатии может быть лекарственная ингибиция того же фермента.

в) Х-сцепленная доминантная точечная хондродисплазия. Хаппл (Happle) совместно с коллегами идентифицировал Х-сцепленную доминантную хондродисплазию (ХДТХ-2, синдром Конради-Хюнерманна-Хаппла; OMIM #302960) в качестве специфической формы заболевания, для которой характерна мозаичная картина поражения кожи. Данный вариант точечной хондродисплазии встречается практически исключительно у женщин — предполагается, что соответствующая утрата функции гена для мужчин является летальной. Женщины, страдающие ХДТХ-2, имеют нормальную продолжительность жизни, при этом повышенная экспрессия заболевания (антиципация) возможна у последующих поколений. У мужчин заболевание ассоциировалось с кариотипом-47, XYY. ХДТХ-2 проявляется при рождении в форме ВИЭ, которая разрешается в течение нескольких месяцев, замещаясь линейным гиперкератозом, фолликулярной атрофодермией и пигментными аномалиями. Хаппл предположил, что линейное поражение является следствием мозаичной инактивации Х-хромосомы (лионизации).

При ХДТХ-2 отмечаются аномалии волосяного стержня и рубцовая алопеция. В детском возрасте при рентгенографии эндохондральных зон определяются точечные кальцификаты, однако после пубертатного периода они более не визуализируются. Возможна низкорослость с асимметричным укорочением конечностей. Примерно в 2/3 случаев развивается катаракта, как правило, асимметричная. Гистохимическое окрашивание на кальций может выявить зоны кальцификации в эпидермисе, главным образом в пределах волосяных фолликулов у детей младшего возраста; у детей старшего возраста данное явление может не наблюдаться. Синдром Конради-Хюнерманна-Хаппла вызывают мутации в гене, кодирующем эмопамил-связывающий белок (EBP, от англ. Emopamil-Binding Protein). EBP был впервые идентифицирован в качестве объекта связывания эмопамила—лекарственного блокатора кальциевых каналов. Позже исследователи установили, что EBP является 3β-гидроксистероид-δ8-δ7-изомеразой, которая катализирует промежуточный этап в процессе конверсии ланостерола в холестерин. На настоящий момент неясно, каким образом нарушение этого механизма приводит к клиническим проявлениям ХДТХ-2.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Врожденная ретикулярная ихтиозиформная эритродермия - причины, клиника, анализы"

Оглавление темы "Варианты ихтиозов.":