Системные противогрибковые препараты - краткий обзор:

- Показаны при распространенных грибковых инфекциях, дерматофитии стоп, онихомикозе и дерматофитии волосистой части кожи головы.

- Профилактическая терапия у пациентов с иммуносупрессией.

- Большие группы противогрибковых лекарств, которые применяются амбулаторно: аллиламины (тербинафин), триазолы (итраконазол, флуконазол) и имидазолы (кетоконазол), гризеофульвин, полнены (нистатин, амфотерицин В) и циклопирокса оламин.

- Определение вида грибковой инфекции имеет большое значение для определения продолжительности лечения и выбора соответствующего препарата.

Системные противогрибковые препараты широко и часто используются для лечения грибковых инфекций кожи, ногтей и слизистых оболочек. В этой главе обобщается информация о четырех системных противогрибковых препаратах, наиболее широко применяемых для амбулаторного лечения. К ним относятся (1) тербинафин, (2) итраконазол, (3) флюконазол и (4) гризеофульвин.

Тербинафин гидрохлорид относится к синтетическим противогрибковым препаратам и принадлежит к семейству веществ, известных как аллиламины. Нафтифин, новый противогрибковый препарат, также принадлежит к этому классу. Все производные аллиламинов имеют третичный аллиламин, структурный компонент, важный для противогрибковой активности. In vitro препарат обладает высокой активностью против дерматофитов, но менее активен против плесеней, диморфных грибов и различных дрожжевых организмов.

а) Механизм действия. Тербинафин блокирует фермент сквален-эпоксидазу в мембране грибковой клетки, подавляя таким образом синтез эргостерола. Сквален-эпоксидаза, комплексный микросомальный не принадлежащий системе цитохрома Р450 фермент, катализирует первый ферментативный этап синтеза эргостерола: преобразование сквалена в сквален-эпоксид. Следовательно, тербинафин вызывает аномальное накопление сквалена внутри клетки и дефицит эргостерола. In vitro накоплением сквалена объясняется фунгицидная активность препарата, ослабляющего клеточную мембрану гриба, в то время как дефицит эргостерола связан с его фунгистатическим действием, поскольку эргостерол, являясь компонентом клеточных мембран гриба, необходим для его нормального роста.

б) Фармакология. Тербинафин хорошо впитывается из желудочно-кишечного тракта, в основном в хиломикроны. Период полураспада в фазе распределения составляет 1,5 часа, а элиминационный период полураспада достигает примерно 22 часов. Тербинафин отличается высокой липофильностью и кератофильностью и поэтому после абсорбции широко распределяется в коже и жировой ткани. Тербинафин подвергается активной биотрансформации в печени, в основном путем окисления очень малой фракцией изоэнзимов Р450, преимущественно изоформой 2D6. Более 80% лекарства удаляется с мочой, остальное выводится с калом.

в) Показания для тербинафина. Администрация по контролю пищевых продуктов и лекарства США одобрила применение таблеток тербинафина для лечения онихомикоза, вызванного дерматофитами. Тербинафин в форме пероральных гранул одобрен для лечения дерматофитии волосистой части головы у пациентов старше четырех лет. Клинически доказана также эффективность тербинафина при дерматофитии гладкой кожи, стоп и паховой области в отдельных случаях распространенной, тяжелой или устойчивой к местной терапии грибковой инфекции.

ДЕТИ. При терапии дерматофитии волосистой части головы у детей пероральными гранулами тербинафина можно посыпать какое-либо блюдо, например, пудинг. Дозировка зависит от веса ребенка: дети весом менее 25 кг получают 125 мг/день, дети весом от 25 до 35 кг — 187,5 мг/день и дети весом свыше 35 кг получают 250 мг/ день. Стандартный курс лечения составляет шесть недель. Сравнительное исследование 6-недельного курса тербинафина в дозе 5-8 мг/кг и 6-недельного курса гризеофульвина в дозе 10-20 мг/кг показало, что процент микологического излечения и полного (микологического плюс клинического) излечения у тербинафина был намного выше, чем у гризеофульфина.

Однако анализ подгрупп пациентов показал, что показатель микологического и полного клинического излечения у пациентов, инфицированных Microsporum canis, был выше у гризеофульфина. И наоборот, процент микологического и клинического излечения у пациентов, инфицированных Trichophyton tonsurans, был выше у тербинафина.

Тербинафин можно безопасно применять у детей с онихомикозом при дозировке в зависимости от веса, как и при дерматофитии волоситой части кожи головы.

ВЗРОСЛЫЕ. Тербинафин показан для лечения онихомикоза ногтей на пальцах кистей и стоп, вызванного дерматофитами. Обычно назначается доза 250 мг/день в течение 12 недель.

В нескольких клинических исследованиях сравнивался стандартный 12-недельный режим терапии тербинафином и итраконазолом, которые применялись как непрерывно, так и но схеме пульс-терапии. Процент клинического и микологического излечения был выше у тербинафина. В сравнительном исследовании непрерывной терапии тербинафином и пульс-терапии итраконазолом (одна неделя терапии в течении четырех недель) в случае онихомикоза ногтей на пальцах стоп тербинафин оказался значительно эффективнее итраконазола." На 72 неделе микологическое излечение у пациентов, получавших трехмесячную ежедневную терапию тербинафином, составило 76% по сравнению с 38% у пациентов, получавших в течение трех месяцев пульс-терапию итраконазолом. Последующий контроль в течение 54 месяцев показал 46% излечения после непрерывного приема тербинафина по сравнению с 13% излечения после пульс-терапии итраконазолом. Подобные результаты были получены другими исследователями в течение двухлетнего периода последующего контроля.

Прием тербинафина 250 мг/сутки в течении 12 недель, заметно превосходит по эффективности прием итраконазола 200 мг/сут., при микологическом излечении от 73% против 46% через 48 недель лечения.

Сравнительные исследования терапии онихомикоза пальцев стоп с применением различных режимов периодического дозирования тербинафина и золотого стандарта 12-недельной непрерывной терапии онихомикоза показали смешанные результаты.

Агрессивная санирующая обработка ногтей на пальцах стоп не повышает процент микологического излечения по сравнению с тербинафином, хотя клинически внешний вид ногтя после такой обработки улучшается. Кроме того, такая агрессивная санация ногтей в сочетании с приемом тербинафина внутрь способствует повышению удовлетворенности лечением и уменьшает частоту симптомов. Добавление местного лака, такого как циклопирокс (8%) или аморолфин (5%), повышает клиническую эффективность терапии, если применять лак в комбинации с тербинафином и продолжать применение лака в течение 6-9 месяцев после прекращения приема тербинафина.

Системный тербинафин также может применяться при дерматофитии гладкой кожи, паховой области и стоп с достижением высоких показателей клинического и микологического излечения. В исследовании 22 пациентов с дерматофитией гладкой кожи и паховой дерматофитией, которые применяли тербинафин в дозе 250 мг ежедневно в течение недели, клиническое и микологическое излечение наблюдалось на шестой неделе. В исследовании дерматофитии стоп по типу «мокасин» и дерматофитии кистей, двухнедельный курс тербинафина в дозе 250 мг ежедневно привел к микологическому излечению у 86% пациентов на восьмой неделе. Два исследования с плацебо-контролем показали, что 4-6 недельный курс тербинафина в дозе 250 мг ежедневно эффективен при лечении себорейного дерматита. Интересно отметить, что при пероральном приеме тербинафин неэффективен для лечения разноцветного лишая, однако применение два раза в день местного 1% раствора тербинафина,а также крема или геля, оказалось эффективным в рандомизированных испытаниях с плацебо-контролем.

ПОЖИЛЫЕ ПАЦИЕНТЫ. Тербинафин хорошо переносится пожилыми людьми и не требует дополнительных мер предосторожности по сравнению с общей популяцией. Недавнее исследование 540 пациентов старше 65 лет подтвердило эффективность и переносимость стандартного для взрослых режима лечения онихомикоза. Перекрестных лекарственных реакций при этом не наблюдалось.

БЕРЕМЕННЫЕ ЖЕНЩИНЫ. Тербинафин при беременности относится к препаратам категории В.

г) Схемы дозировки и лекарственные формы. Тербинафин выпускается в форме таблеток по 250 мг или пакетиков с пероральными гранулами. Смотрите таблице ниже.

д) Начало лечения. Многие врачи контролируют функцию печени через шесть недель терапии, хотя частота токсичности для печени очень низкая. Ввиду транзиторной лимфопении, наблюдаемой у принимающих тербинафин пациентов, необходимо контролировать общий анализ крови у иммунокомпромисных лиц, которые получают терапию тербинафином более 6 месяцев. Если у принимающих тербинафин пациентов возникают признаки или симптомы вторичной инфекции, проводится полный анализ крови для исключения нейтропении. Меры предосторожности и контроля у детей такие же, как для взрослых, но имеются данные о том, что у детей побочных эффектов случается меньше.

е) Побочные действия. Поскольку тербинафин обладает высокой избирательностью действия, он обычно хорошо переносится, и побочные действия случаются редко. Наиболее распространенными побочными действиями после перорального приема являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (3,5—5,0%). К другим редким побочным действиям относятся экзантематозные высыпания, острый генерализованный экзантематозный пустулез, пустулезный псориаз, подострая кожная красная волчанка, боль в груди, повышение лабораторных параметров, потеря вкусовых ощущений, усталость и недомогание. Сообщалось также о нескольких случаях повреждения клеток печени (включая фульминантную печеночную недостаточность), обратимом агранулоцитозе и тяжелых кожных реакциях, в том числе токсическом эпидермальном некролизе и многоформной эритеме.

ж) Риски и меры предосторожности. Тербинафин следует назначать с осторожностью пациентам с заболеванием печени или явлениями гепатотоксичности при приеме других медикаментов. Кроме того, нет достаточных данных для рекомендации препарата пациентам с нарушениями функции почек. Поскольку тербинафин в редких случаях может вызвать высыпания по типу волчанки и нейтропению, пациенты с диагнозом системной красной волчанки или иммунодефицитом не являются походящими кандидатами для назначения этого препарата.

з) Взаимодействия с лекарствами. Тербинафин не противопоказан для применения в сочетании с каким-либо специфическим медикаментом. Однако ферменты цитохрома Р450 (СУР) способны метаболизировать тербинафин. Клиренс тербинафина в плазме усиливается рифампином, индуктором Р450, и уменьшается под действием циметидина, игибитора Р450. Тербинафин способствует также клиренсу циклоспорина, уменьшая тем самым его концентрацию. Имеются отдельные сообщения о взаимодействиях с варфарином; однако проспективные фармакокинетические исследования не выявили клинически значимых реакций. Было показано, что тербинафин ингибирует CYP2D6, изофермент цитохрома Р450, метаболизирующий трициклические антидепрессанты и другие психотропные лекарства.

К другим лекарствам, которые метаболизируются преимущественно этим ферментом, относятся β-блокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы моноаминовой оксидазы типа В. В проведенном после поступления препарата на рынок наблюдательном исследовании пациентов, принимавших тербинафин, не сообщалось о побочных лекарственных взаимодействиях с субстратами CYP2D6. Однако опубликованы два сообщения об интоксикации нортриптилином, индуцированной приемом тербинафина.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Интраконазол для лечения грибковых болезней"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 12.9.2019