Флуконазол in vitro обладает фунгистатическим действием против многих дрожжеподобных грибов (за исключением Candida krusei) и дерматофитов.

а) Механизм действия. Флуконазол, как и итраконазол, блокирует 14-α-деметилазу, фермент цитохрома Р450 в оболочке грибковой клетки.

б) Фармакология. Фармакокинетические параметры флуконазола сходны как при внутривенном, так и при пероральном применении. Почти полная абсорбция триазола примерно одинакова при приеме как после еды, так и натощак, кислотность желудка на нее не влияет. Период полураспада флуконазола длительный и составляет 25-30 часов, при этом постоянный уровень достигается через семь дней приема препарата один раз в день.

Флуконазол слабо связывается с белками плазмы, примерно 90% лекарства циркулирует в крови в свободной форме. Флуконазол устойчив к печеночному метаболизму и, следовательно, 80% препарата выделяется с мочой в неизмененном виде, 2% — с фекалиями и около 11% в виде метаболитов в моче. Способностью активно проникать в спинномозговую жидкость это вещество отличается от многих других противогрибковых препаратов. Уровни флуконазола в спинномозговой жидкости, слюне, вагинальных тканях, мокроте, коже и содержимом пузырей примерно равны одновременной концентрации препарата в плазме или превышает ее. У пациентов с циррозом печени или нарушением функции почек наблюдается изменение фармакокинетики флуконазола, в том числе понижение клиренса плазмы. У детей старше трех месяцев клиренс флуконазола происходит быстрее, чем у взрослых.

в) Показания. Флуконазол признан как терапия первого выбора для кожно-слизистого кандидоза. Он полезен, в том числе благодаря удобной схеме приема один раз в неделю.

1. Дети. Флуконазол успешно применялся для лечения дерматофитии волосистой части кожи головы, вызванной инфекцией Т. tonsurans, в дозе 6 мг/кг/день в течение 20 дней и в дозе 5 мг/кг/день в течение 30 дней. Курс продолжительностью две недели может быть равен по эффективности применению тербинафина и итраконазола для лечения инфекции Trichophyton. В случае инфекции Mycoplasma canis требуется более длительный курс лечения.

Показатели микологического и клинического излечения после 6-недельного курса флуконазола сравнимы с показателями терапии гризеофульвином в микронизированной лекарственной форме в дозе 11 мг/кг/день.

2. Взрослые. Однократная доза флуконазола, равная 150 мг, является удобным и безопасным методом лечения вагинального кандидоза, в случае рецидивирующего вульвовагинального кандидоза эту дозу принимают еженедельно в течение шести месяцев или дольше. Интересно отметить, что ежедневная пероральная добавка пробиотической лактобациллы (Lactobacillus) повышает степень клинического и микологического излечения при вульвовагинальном кандидозе после однократного приема флуконазола в дозе 150 мг.

При применении для терапии орофарингеального кандидоза флуконазол типично назначают в дозе 200 мг в 1 день, затем в дозах по 100 мг в течение последующих 13 дней. Однако у пациентов с ВИЧ однократная доза 750 мг так же эффективна, как стандартный режим терапии в течение 14 дней и более удобна в применении.

Для лечения дерматофитии стоп флуконазол в дозе 150 мг назначается еженедельно в течение 3-4 недель, при этом 75% уровень микологического излечения достигается на четвертой неделе. При лечении онихомикоза флуконазол в дозе 150 мг в течение 24 недель значительно уступал тербинафину в дозе 250 мг ежедневно в течение 12 недель. При разноцветном лишае можно назначить однократно флуконазол в дозе 400 мг. В открытом исследовании с небольшим коллективом пациентов сравнивали флуконазол в однократной дозе 400 мг и итраконазол в однократной дозе 400 мг для лечения разноцветного лишая. Флуконазол приводил к более высокой степени излечения, чем итраконазол (65 и 20% соответственно) при меньшем количестве рецидивов (35 и 60% соответственно) в течение восьминедельного периода наблюдения с проведением тестов с КОН и на грибковую культуру. Прием флуконазола внутрь не является терапией выбора для себорейного дерматита, поскольку прием двух доз по 300 мг с интервалом в одну неделю не показал значительного преимущества над плацебо.

3. Пожилые пациенты. Флуконазол хорошо переносится пожилыми людьми, однако при нарушении функции почек этой категории пациентов требуется корректировка дозы.

4. Беременные женщины. При беременности флуконазол относится к препаратам категории С и не рекомендуется беременным женщинам и кормящим матерям.

г) Схемы дозировки и лекарственные формы. Флуконазол выпускается в таблетках по 50 мг, 100 мг, 150 мг и 200 мг, в растворах для перорального приема в концентрации 10 мг/мл и 40 мг/мл, а также в форме для внутривенного введения. Он разрешен для применения детям в возрасте от шести месяцев и старше, хотя не специфичен при дерматофитии волосистой части кожи головы.

д) Начало терапии. До начала системной терапии флуконазолом должны быть получены положительные результаты тестов на грибковую инфекцию (КОН, культура, гистология). Специальные рекомендации по поводу базовых лабораторных исследований перед началом терапии флуконазолом отсутствуют.

е) Контроль в ходе лечения. Специальные рекомендации по мониторингу терапии, кроме контроля над уровнем препарата в крови при заболевании почек, отсутствуют. Поскольку флуконазол назначается в качестве однократной дозы или же принимается раз в неделю, нет необходимости в лабораторном контроле, кроме случаев побочных действий.

ж) Осложнения и побочные действия. Наиболее частыми побочными действиями при терапии флуконазолом являются желудочно-кишечные растройства. Наблюдались побочные реакции, такие как стойкая лекарственная эритема, тромбоцитопения, транзиторная аменорея, повышенные показатели функциональных проб печени, незначительное повышение уровня фосфокиназ в сыворотке, головокружение, анорексия и алопеция, большинство из них разрешаются при продолжении терапии флуконазолом. Имеются редкие сообщения о фатальной гепатотоксичности в связи с флуконазолом, но большинство исследований, как с участием людей, так и на крысах, показывают более низкий уровень гепатотоксичности по сравнению с другими азолами.

Еще реже встречаются сообщения о желудочковых аритмиях по типу «пируэта» (torsades de pointes), иногда на фоне приема других лекарств или сердечных аритмий в анамнезе.

з) Риски и меры предосторожности. Для предупреждения серьезных явлений токсичности для печени и сердца следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с несколькими сочетанными заболеваниями, иммуносупрессией или болезнью печени или сердца в анамнезе. Таким пациентам требуется строгий контроль в ходе терапии.

и) Лекарственные взаимодействия. У человека флуконазол, в зависимости от дозы, ингибирует СУР3А4 и СYP2C9 и, следовательно, может увеличивать концентрации в плазме лекарств, которые метаболизируются этими механизмами. Поэтому ряд лекарств, которые подвергаются метаболизму посредством СУРЗА4 или СУР 2С9, противопоказаны или требуют строгого контроля при приеме. Одновременное с флуконазолом назначение терфенадина или цисаприда противопоказано.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Вориконазол и кетоконазол для лечения грибковых болезней"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 12.9.2019