а) Механизм действия. Сиролимус (SRL) и его производные эверолимус (EVL) и темсиролимус больше известны под термином mTORI (ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих). Хотя mTORI связываются с FKBP-12 (макрофиллином-12), комплекс «лекарство-иммунофилин» блокирует транскрипцию генов посредством сложного механизма, который не зависит от механизма кальциневрина.

б) Фармакокинетика. Пациенткам африканского и азиатского происхождения требуется более высокая начальная и поддерживающая доза SRL. EVL отличается стабильным замещением 2-гидроксиэтиловой цепи в позиции 40 базовой структуры SRL, что придает веществу большую полярность, чем у сиролимуса и улучшает фармакокинетические характеристики и особенно пероральную биодоступность препарата. Пероральный эверолимус быстро абсорбируется и достигает пиковой концентрации через 1,5 часа.

У взрослых фармакокинетические характеристики EVL не зависят от возраста, веса или пола, но у детей дозу необходимо регулировать, исходя из веса ребенка. Целевая концентрация EVL должна находиться в диапазоне между 3 и 15 нг/ дл. Местный препарат сиролимуса (2,2% и 8,0%) применяется для лечения пациентов с псориазом.

в) Показания. Эверолимус не имеет одобренных показаний для применения в дерматологии. Механизм действия препарата предполагает, что любой пациент, отвечающий на терапию CsA или такролимусом, вероятно, ответит и на терапию эверолимусом. Поэтому, среди других потенциальных показаний, он может быть полезен пациентам с псориазом, гангренозной пиодермией, дерматомиозитом, красной волчанкой, атопическим дерматитом и болезнью «трансплантат против хозяина».

г) Начало лечения. Как упоминалось в таблице ниже, по причине этнических различий рекомендуемая пероральная нагрузочная доза сиролимуса составляет 2 мг в день для лиц европеоидной расы, для афроамериканцев нагрузочная пероральная доза равна 10 мг в день, а поддерживающая доза — 5 мг.

Лицам азиатского происхождения также требуется более высокая доза этого препарата. Стартовая доза эверолимуса одинакова, независимо от расы и пола. Обычная дозировка для взрослых составляет 0,75-1,5 мг два раза в день, а для детей от 0,8 до 2,2 мг/м².

д) Контроль в ходе лечения. Из-за существенной вариабельности, как у индивидуального, так и у разных пациентов, при применении mTORI большое значение имеет измерение минимальных уровней препарата. Минимальные уровни для SRL и EVL составляют 5-20 нг/ мл и 3-15 нг/мл соответственно. Обязательно проводятся полный анализ крови с формулой, оценивается статус электролитов, показатели функции печени и профиль липидов, наряду с общим клиническим осмотром и периодическим измерением кровяного давления.

е) Риски и меры предосторожности. Одновременное применение антиметаболических препаратов, в том числе микофенолета мофетила (ММФ) и азатиоприна, у пациентов с уровнями mTORI на верхнем пределе нормы или более высоких, чем минимальные уровни в крови (например, уровни SRL равны или выше 20 нг/дл или уровни EVL равны или выше 5 нг/дл), повышает риск развития цитопении, в частности тромбоцитопении. Одновременное применение ингибиторов кальциневрина, а именно TCL, может повысить риск тромботической микроангиопатии/гемолитического уремического синдрома.

С повышенными минимальными уровнями этих препаратов в крови ассоциируются также дислипидемия, аномалии электролитического статуса, отечность, повышение показателей тестов на функцию печени и необходимость более частого мониторинга клеточного состава крови. Пациентов с распространенным псориазом, которые получают сиролимус, необходимо внимательно контролировать на наличие синдрома капиллярной утечки, редкого осложнения, о котором сообщалось только в одной серии случаев.

ж) Осложнения. mTORI часто вызывает цитопении, а именно тромбоцитопению, а также гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, артралгию и замедленное заживление ран. Случаи цитомегаловирусной инфекции наблюдаются реже, чем при применении ингибиторов кальциневрина. Гиперплазии десен при приеме SRL не отмечается. Тремор и другие неврологические осложнения встречаются редко. Гипертензия и неоплазии регистрируются значительно реже, чем при применении ингибиторов кальциневрина. Это, скорее всего, связано с антинеопластическим и антипролиферативным воздействиями mTORI на эндотелий и мезангеальную ткань.

- Вернуться в оглавление раздела "дерматология."

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 12.9.2019