Итраконазол и флуконазол относятся к противогрибковым препаратам из семейства триазолов и имеют общую структурную единицу—триазоловое кольцо, которое отсутствует у азолов из семейства имидазолов.

Итраконазол — химическое соединение с высокой липофильностью и широким спектром действия. In vitro он обладает фунгистатическим действием и эффективен против дерматофитов, дрожжеподобных грибов, плесеней, диморфных и темноокрашенных грибов.

а) Механизм действия. Итраконазол блокирует 14-α-деметилазу микросомальный фермент цитохрома Р450 в оболочке грибковой клетки. 14-α-Деметилаза необходима для превращения ланостерола в эргостерол, который является основным структурным компонентом мембраны грибковой клетки. Следовательно, накопление 14-α-деметилазы приводит к нарушению клеточной проницаемости и активности мембраносвязанных ферментов, что вызывает остановку роста грибковой клетки.

б) Фармакология. На концентрацию итраконазола в сыворотке влияет несколько параметров, в том числе пища и кислотность желудка. Итраконазол подвергается активному метаболизму, в первую очередь посредством системы изофермента CYP3А4, образуя более 30 метаболитов. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол. Примерно 54% метаболизированного лекарства выделяется с калом, а 34% удаляется с мочой. После приема однократной дозы период полураспада для окончательной элиминации составляет 21 час для итраконазола и 12 часов для его активного метаболита.

Почечная недостаточность у пациентов не влияет на фармакокинетические переменные итраконазола. У пациентов с циррозом печени абсорбция препарата несколько повышена, а период полураспада удлиняется из-за пониженного метаболизма первого прохода. Абсорбция стандартной дозы в форме таблетки уменьшается у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита по причине гипохлоргидрии желудка. Новая лекарственная форма в виде перорального раствора гидроксипропил-β-циклодекстрима лучше абсорбируется натощак, чем при приеме с пищей, и подходит для пациентов, которые не могут переваривать большое количество пищи или же имеют высокий уровень pH желудка. У маленьких детей, особенно в возрасте младше пяти лет, уровни препарата в сыворотке более низкие, чем у взрослых, поэтому детям обычно необходима дозировка два раза в день.

в) Показания. Итраконазол имеет самый широкий спектр действия по сравнению с другими часто назначаемыми противогрибковыми препаратами. Таким образом, он является терапией первого выбора для лечения инфекций, вызванных Candida и другими недерматофитными видами грибов.

1. Дети. Итраконазол применяется для лечения дерматофитии волосистой части кожи головы у детей. Чаще всего он назначается в форме капсул одновременно с едой или кислыми напитками, поскольку циклодекстрин в жидкой форме итраконазола вызывает больше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как диарея, а также в связи с сообщениями о связи неопластических процессов с высокими дозами препарата в моделях на мышах и крысах. Тем не менее для детей, которые не могут глотать капсулы или принимать капсулы с едой, раствор препарата обладает приятным вкусом и считается безопасным. Доза итраконазола составляет 5 мг/кг в день в течение 4-6 недель. Детям весом от 15 до 30 кг требуется одна капсула по 100 мг ежедневно; детям весом 30-40 кг назначают одну капсулу по 100 мг один день и капсулу в 200 мг на следующий день, чтобы средняя доза составляла 150 мг в день.

Если вес детей более 50 кг, они получают такую же дозу, как и взрослые. В случае дерматофитии волосистой части головы, вызванной Т. tonsurans, продолжительность курса терапии составляет 2-4 недели; а для М. cams рекомендуется более длительный курс лечения. Поскольку онихомикоз у детей встречается реже, чем у взрослых, данных о лечении педиатрического онихомикоза гораздо меньше. Для улучшения комплаентности ввиду уменьшения побочных эффектов, снижения стоимости терапии и в целом уменьшения воздействия лекарства можно назначить пульс-терапию с дозировкой 5 мг/кг/день в течение 1 недели с последующим 3-хнедельным интервалом; два курса пульс-терапии рекомендуется при поражении ногтей на пальцах кисти и три пульса, если поражены ногти стоп. Раствор для приема внутрь является хорошим вариантом в случае орофарингеального или эзофарингеального кандидоза у детей, даже в случае устойчивых к флуконазолу инфекций.

2. Взрослые. Итраконазол разрешен для лечения онихомикоза, вызванного дерматофитами и эффективен в форме непрерывной или пульс-терапии. Двухмесячный курс пульс-терапии итраконазолом необходим в случае онихомикоза на пальцах кисти, для онихомикоза на пальцах стоп требуется трехмесячный курс лечения. Один курс состоит из приема 200 мг препарата два раза в день в течение недели в месяц. Пульс- терапия онихомикоза стоп итраконазолом, как минимум, равна по эффективности непрерывной терапии итраконазолом, если не превосходит ее. Итраконазол применялся для лечения дерматофитии стоп. 1-недельный курс итраконазола в дозе 200 мг два раза в день более эффективен, чем прием по 200 мг или по 100 мг ежедневно в течение 2-4 недель. Однако в терапии дерматофитных инфекций итраконазол менее эффективен, чем тербинафин (раздел «Аллиламины. Тербинафин»), В дозе 200 мг ежедневно в течение 5-7 дней итраконазол эффективен в терапии разноцветного лишая. Рецидивы, типичные для этого заболевания, можно предотвратить, принимая по 200 мг два раза в день в течение одного дня каждый месяц.

3. Пожилые пациенты. Пульс-терапия итраконазолом эффективна и безопасна для пожилых пациентов и требует осторожности только при наличии сопутствующих заболеваний и возможных лекарственных взаимодействий.

4. Беременные женщины. При беременности итраконазол относится к препаратам категории С и поэтому не рекомендуется беременным и кормящим грудью женщинам, поскольку выделяется в молоко.

в) Схемы дозировки и лекарственыне формы. Итраконазол выпускается в капсулах по 100 мг или в форме раствора для приема внутрь в концентрации 10 мг/мл. Капсулы следует принимать во время полного приема пищи для обеспечения максимальной абсорбции.

г) Начало лечения. Положительные результаты тестов (КОН, культура, гистология) на грибковую инфекцию должны быть получены до начала перорального приема итраконазола. Базовая оценка функции печени рекомендуется пациентам, страдающим заболеванием печени, или если ожидается длительное лечение.

д) Контроль в ходе лечения. Контроль функции печени показан в течение терапии только для тех пациентов, в анамнезе которых отмечена токсичность при приеме других препаратов. Если итраконазол необходимо назначить одновременно с медикаментами, с которым он конкурирует за печеночные ферменты, показан соответствующий мониторинг уровней препаратов или их токсических эффектов.

е) Осложнения и побочные эффекты. Наиболее распространенными побочными явлениями при лечении итраконазолом являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. К более редким побочным действиям относятся гипертриглицеридемия, отек, крапивница, анафилаксия, многоформная эритема, головная боль, невропатия, импотенция, гипертензия, лейкопения, нефротический синдром и незначительное повышение уровня печеночных ферментов. С назначением итраконазола связаны случаи поражения печени и редко фульминантной (молниеносной) гепатотоксичности. Имеются редкие сообщения о застойной сердечной недостаточности и отеке легких. При внутривенном введении собакам и здоровым добровольцам отмечались отрицательные ионотропные эффекты.

ж) Риски и меры предосторожности. Итраконазол противопоказан пациентам с сердечной недостаточностью в анамнезе и не рекомендуется пациентам с заболеваниями печени. Следует помнить также о нескольких важных лекарственных взаимодействиях.

з) Лекарственные взаимодействия. Итраконазол блокирует 14-α-деметилазу, фермент цитохрома Р450 в оболочке грибковой клетки, который относится к той же группе ферментов, присутствующих в печени человека и осуществляющих метаболизм многих лекарственных препаратов. Итраконазол специфически ингибирует CYP3A4 и, следовательно, может повышать концентрации в плазме тех лекарств, которые метаболизируются этим путем. Одновременный прием итраконазола и силденафила может привести к уменьшению клиренса силденафила. При приеме итраконазола противопоказаны цисаприд, терфенадин, хинидин, дофетилид, пероральный мидазолам, пимозид, триазолам и ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглютарилового коэнзима А-редуктазы, которые метаболизируются системой CYP3A4, такие как ловастатин и симвастатин. Поскольку сам итраконазол метаболизируется системой CYP3A4, любые индукторы или ингибиторы этой системы могут соответственно уменьшать или повышать уровни итраконазола. Абсорбция итраконазола может уменьшаться при одновременном приеме антацидов, Н₂-блокаторов и ингибиторов протонной помпы.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Флуконазол для лечения грибковых болезней"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 12.9.2019