Иммунодепрессанты и иммуномодуляторы - краткий обзор:

- Основными целями иммунотерапии являются безопасность и эффективность.

- В отличие от иммуномодуляторов, все иммуносупрессивные препараты отличаются низким терапевтическим индексом (узким «окном» между токсическим и терапевтическим диапазоном), что требует точной дозировки и тщательного выявления побочных действий.

- Максимальный уровень безопасности и эффективности при иммунотерапии в настоящее время достигается применением комбинированных терапевтических схем.

- Дополнительная или синергическая комбинированная иммунотерапия обеспечивает значительное уменьшение зависящих от дозы побочных действий при сохранении или улучшении эффективности.

- Решающим при определении наиболее эффективных и безопасных терапевтических режимов для лечения аутоиммунных и воспалительных кожных заболеваний является глубокое знание патофизиологии заболевания, а также концепций фармакокинетики и фармакодинамики.

За последние годы достигнуты значительные успехи в области селективной иммуномодуляции, причем наиболее значительным прогрессом в иммунотерапии стало уменьшение применения системных глюкокортикоидов наряду с ранним или сопутствующим назначением иммуносупрессивных и иммуномодулирующих вспомогательных препаратов. Иммуносупрессивные препараты отличаются: 1) низким терапевтическим индексом (узким промежутком между токсическим и терапевтическим диапазоном) и 2) вариабельной фармакокинетикой как в пределах индивидуальных препаратов, так и между различными препаратами группы.

Эти препятствия обычно преодолеваются путем точного дозирования лекарства (идеальный вес тела и площадь поверхности кожи), а также тщательного мониторинга концентраций препарата в крови (пиковых и минимальных сывороточных концентраций «родительского» вещества и метаболита) и органной токсичности. Основными целями иммунотерапии являются «безопасность и эффективность», которые в настоящее время достигаются посредством «комбинированной терапии». Хотя в трансплантационной медицине эти лекарства часто применяют в комбинированной терапии, в дерматологии эти препараты обычно используются в качестве кортикостероид-сберегающих агентов и реже назначаются в комбинациях, за исключением метотрексата.

Дерматологи стали реже назначать циклоспорин и родственные макролактамы после внедрения в практику биологических препаратов, точнее нацеленных на предполагаемые патогенетические факторы. Вдобавок, многие биологические препараты менее токсичны, чем терапия иммуносупрессантами широкого спектра действия. Однако микофенолата мофетил дерматологи стали назначать чаще.

Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой этиловый эфир своего активного метаболита — микофеноловой кислоты (МФК), продукта некоторых видов Penicillium.

а) Механизм действия. Будучи продуктом МФК, ММФ обладает более высокой биодоступностью. МФК ингибирует изоформу типа II инозинмонофосфат-дегидрогеназы в механизме синтеза пурина de novo. Пролиферирующие как Т-, так и В-лимфоциты чувствительны к воздействию этого лекарства, поскольку они минимально используют механизм спасения гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы для синтеза пурина. Сообщалось также и о других, менее известных механизмах.

б) Фармакокинетика. Лекарство быстро абсорбируется после приема внутрь, антациды и холестирамин могут уменьшать его абсорбцию. Примерно 5% препарата связывается с альбумином. Препарат почти полностью метаболизируется глюкуронил трансферазой и более 90% препарата выводится почками. Глюкуронид, метаболит ММФ, концентрация которого при почечной недостаточности возрастает, повышает клиренс ММФ, конкурируя за участки связывания с альбумином. На фармакокинетику ММФ не влияет одновременный прием Cs А. Как и в случае других иммуносупрессантов, для детей может потребоваться увеличение дозы до 20% по причине физиологически повышенного печеночного метаболизма.

Новый препарат для перорального приема, микофенолат натрия с энтеропокрытием (МН-ЭП), также эффективен, как и ММФ, при этом 250 мг ММФ = 180 мг МН-ЭП, а 500 мг ММФ = 360 мг МН-ЭП. Новый препарат дешевле и имеет меньше побочных действий со стороны желудочно-кишечного тракта.

в) Показания. Одобренные дерматологические показания для ММФ отсутствуют. Однако он применялся при иммунных пузырных заболеваниях, в частности при пузырчатке; при сосудистых коллагенозах, в том числе кожной красной волчанке, ограниченной склеродермии и дерматомиозите; при папулосквамозных заболеваниях, в том числе псориазе, плоском лишае и плоском волосяном лишае; при гангренозной пиодермии, кожном васкулите, саркоидозе и хроническом атопическом дерматите. Свидетельств высокого уровня эффективности терапии при этих заболеванях не получено. ММФ можно комбинировать с другими традиционными иммуносупрессантами ввиду потенциального синергизма, однако риск инфекции и неоплазии, вероятно, возрастает у пациентов, применяющих комбинированные схемы терапии.

г) Начало лечения. Микофенолата мофетил (ММФ) обычно применяется в синергической и безопасной комбинации с CsA и глюкокортикоидами.

Микофенолата мофетил (ММФ) часто применяется с системными кортикостероидами в качестве вспомогательной терапии. Полного терапевтического эффекта ММФ или МН-ЭП на опосредуемые антителами заболевания можно ожидать только спустя 2-3 месяца после начала терапии. Терапевтический и токсический профили ММФ явились основанием для замещения азатиоприна этим препаратом.

д) Контроль в ходе лечения. Измерение сывороточных уровней МФК является неустойчивым прогностическим показателем для измерения эффективности и токсичности терапии у получающих ММФ пациентов и поэтому редко применяется в клинической практике. Специальных инструкций по поводу контроля в ходе терапии нет, но целесообразно регулярно проводить полный анализ крови и контролировать функцию печени до начала терапии и, вероятно, ежеквартально в ходе периодической терапии.

е) Риски и меры предосторожности. Типичными побочными эффектами являются реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, иногда трудноизлечимая диарея, особенно у пожилых пациентов, но в подавляющем большинстве случаев они исчезают при прекращении терапии, разделении общей ежедневной дозы препарата на несколько приемов (например, 3-4 раза в день) и приеме лекарства с едой. Повышен риск опоясывающего герпеса, особенно у пожилых пациентов и пациентов с аутоиммунными пузырными заболеваниями (личное наблюдение автора). Значительный уровень цитопений можно ожидать при сочетании препарата с mTORI. Для пациентов с заболеваниями печени необходимо уменьшать дозу. Во время беременности ММФ относится к категории D, поэтому женщины детородного возраста должны исключить применение препарата, если не соблюдаются меры строгой контрацепции.

ж) Осложнения. К побочным эффектам относятся тошнота, расстройство желудка, рвота и диарея. Повышение вероятности нефротоксичности, гепатотоксичности, гипертензии или нейротоксичности не наблюдается при применении ММФ в комбинации с CsA и кортикостероидами. Гематологические и желудочно-кишечные эффекты зависят от дозы и обычно не являются клинически значимыми. Сообщалось о повышенной частоте лимфопролиферативных заболеваний и лимфомы, а также предрасположенности к инфекционным осложнениям, в том числе прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Циклоспорин-А (CsA) для лечения кожных болезней"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 12.9.2019