Циклоспорин-А (CsA) для лечения кожных болезней

Маролактамовые препараты представляют собой иммуномодуляторы, полученные из продуктов ферментации микроорганизмов. К ним относятся ингибиторы кальциневрина (CnIs), например, циклоспорин, такролимус (TCL) и пимекролимус, а также ингибиторы mTOR (мишени рапамицина млекопитающих), например сиролимус (SRL) и эвролимус (EVL). Макролактамы являются разносторонними модуляторами, которые селективно подавляют Т-клеточный ответ и оказывают синергическое терапевтическое действие при комбинации практически с любым другим иммунодепрессантом.

Механизм действия. Ингибиторы кальциневрина (CnIs) подавляют стимуляцию Т-клеток несколькими путями, наиболее известным из которых является Т-клеточный рецептор (TCR) CD3. Циклоспорин A (CsA) и другие CnIs, вероятно, не влияют на механизмы с участием В-7 и CD28/цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена-4. Высокоаффинным рецептором для CsA является иммунофилин с молекулярной массой 17 kd, который называется циклофилином А (СуРА). Другие ингибиторы кальциневрина (TCL и пимекролимус) связывают другой имунофилин, структурно не родственный циклофилину, который называют макрофилином-12 или FK-506-связывающим белком-12 (FKBP-12). Комплекс «лекарство-иммунофилин» связывается с кальциневрином (Сп), сериновой/ треониновой протеазой, состоящей из двух субъединиц: (1) CnА и (2) CnВ. СпА представляет собой каталитическую структуру, имеющую участки связывания с CnВ и кальмодулином.

Активность кальциневрина строго зависит от синтеза интерлейкина-2 (ИЛ-2) посредством активации CD3. Сп участвует также в индукции апоптоза и дегрануляции цитотоксических Т-лимфоцитов. Экспериментальные данные показывают, что кальциневриновый комплекс в составе CsA, TCL и пимекролимуса ингибирует транслокацию в ядре ядерного фактора активированных Т-клеток, блокируя его дефосфориляцию. Этот процесс считается ключевым этапом, посредством которого данные лекарства разъединяют спаренные процессы: активацию TCR и транскрипцию ИЛ-2. TCL в 10-100 сильнее, чем CsA, блокирует активность кальциневрина in vitro.

Итак, CsA подавляет активацию Т-клеток, опосредуемую антигеном, но не ингибирует ранние фазы сигнальной трансдукции лимфоцитов, которые имеют место после опосредуемой антигеном активации. Иммуномодулирующее действие этих лекарств — сложный процесс, при исследовании которого постоянно делаются новые открытия. Упрощенное объяснение механизма действия этих лекарств представлено в последующих разделах и в схеме на рисунке ниже.

Цклоспорин-А. CsA — гидрофобный липофильный ундекапептид, выделяемый из грибов.

Иммунодепрессанты
На схеме представлены ключевые механизмы, посредством которых ингибиторы кальциневрина (Cn) и ингибиторы мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) подавляют активацию Т-клеток, которая инициируется презентацией антигена посредством Т-клеточного рецептора (TCR).
Первым этапом в презентации антигена является презентация пептида, который связан в пептид-связывающей бороздке молекулы главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса II. Этот комплекс затем презентируетсяТ-клеточному рецептору, что возбуждает трансмембранную сигнализацию, которая усиливает внутриклеточную концентрацию кальция. Высвобождаемый кальций, связанный с кальмодулином, взаимодействует с Сп, кальций-зависимой сериновой/треониноваой фосфатазой, которая дефосфорилирует ядерный фактор активированных Т-клеток (на схеме NFATc), что заставляет NFAT транслоцироваться в ядро.
Там он связывается с другими ядерными компонентами NFAT (на схеме NFATn). Этот комплекс регулирует транскрипцию генов нескольких цитокинов, показанных на схеме. Циклоспорин (CsA), такролимус (TCL) и пимекролимус (PCL) свободно диффундируют в цитоплазму Т-клеток и связываются с соответствующими иммунофилинами. Комплекс «лекарство/иммунофилин» связывается с кальциневрином и блокирует его способность дефосфорилировать NFAT, ингибируя тем самым производство цитокинов, хемокинов и факторов роста [интерлейкина 2 (ИЛ-2), ИЛ-3, ИЛ-4, фактора некроза опухоли, интерферона-а, колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов и т.п.], которые в норме индуцировались бы после Т-клеточной активации через TCR. Механизм внутриклеточного действия сиролимуса (SRL) более сложный. Хотя SRL и эверолимус (EVL) связывают макрофилин-12 (известный также как FKBP-12), иммунофилин такролимуса и пимекролимуса, механизм действия SRL не опосредуется ингибицией кальциневрина.
Ингибиторы mTOR блокируют клеточные киназы, и влияя на клеточный цикл, косвенно воздействуют на синтез хемокинов, цитокинов и факторов роста. АРС = антигенпрезентирующая клетка.

а) Фармакокинетика. CsA в форме микроэмульсии имеет улучшенную биодоступность, что обеспечивает более предсказуемую абсорбцию лекарства.

CsA может назначаться внутривенно в форме раствора в дозе 50 мг/мл, который приготовлен в смеси полиэтелированного касторового масла и этанола. Накопление CsA в эритроцитах и лейкоцитах является причиной того, что мониторинг уровней CsA в полном анализе крови гораздо более точный, чем измерение концентраций в плазме. Пиковые уровни достигаются через 1,3-4,0 часа после приема препарата внутрь. После поступления в кровь CsA широко распределяется по организму, уровень его распределения весьма высокий. С помощью изофермента ЗА цитохрома Р450 (СУРЗ), CsA образует более 30 циклических, частично активных метаболитов. Таким образом, лекарство, которое конкурирует за связывание с СУР ЗА, повысит концентрацию CsA, а лекарства, которые индуцируют Р450, ускорят метаболизм и снизят уровни препарата в крови.

Некоторые виды пищевых продуктов, богатых биофлаваноидами, особенно грейпфруты, повышают биодоступность лекарства посредством взаимодействия с цитохромами. Период полувьтведения лекарства в отсутствие тяжелого заболевания печени составляет 6-12 часов, а билиарная экскреция обеспечивает 90% выведения. Раствор CsA обладает некоторой способностью проникать через слизистые оболочки, но не через ороговевший эпителий.

б) Показания:

- Псориаз: Циклоспорин одобрен для применения у пациентов с псориазом умеренной и тяжелой степени, но разрешенная доза 2,5-3,0 мг/кг/день, по мнению авторов, для большинства пациентов является слишком низкой для достижения адекватного контроля над заболеванием. Адекватной представляется доза от 4 до 5 мг/кг/день, но при непрерывном применении препарата на этом уровне возникает риск нефротоксичности. У отдельных пациентов ответа на терапию можно достигнуть при более низких дозах, которые можно применять в течение более длительного времени. Применение циклоспорина в комбинации с метотрексатом является синергическим, но комбинация с биологическими препаратами изучена недостаточно, и её лучше избегать или применять только кратковременно. Хотя этот препарат одобрен для псориаза, его применение сократилось, за исключением случаев кратковременной терапии.

- Гангренозная пиодермия оказалась одним из первых дерматологических заболеваний, для которых было замечено благоприятное действие циклоспорина. Даже сейчас, в эру биологических препаратов, данное заболевание эффективно лечится этим препаратом и другими макролактамами.

- Паранеопластическая пузырчатка. Таких пациентов лечили с применением циклоспорина, но его следует назначать с осторожностью, поскольку он потенциально способен позволить опухоли расти. С внедрением ретуксимаба для терапии лимфомы и пузырчатки, циклоспорин, по моему мнению, не является больше терапией первого выбора.

- Плоский лишай. Многочисленные сообщения об отдельных случаях и небольших сериях случаев показали, что циклоспорин эффективен у пациентов с плоским лишаем, особенно при эрозивном поражении полости рта и пищевода. Но он не является терапий первого выбора при этом заболевании.

- Атопический дерматит. Тяжелый атопический дерматит может быть одним из самых трудных для терапии дерматологических заболеваний. Хотя циклоспорин может быть эффективным, как при всех хронических заболеваниях, его неопределенно долгое применение ассоциируется с возрастанием токсичности. Поэтому большинство пациентов, получающих препарат, должны применять его довольно кратковременно.

- Болезнь Бехчета. Глазная и слизисто-кожная формы; случаи умеренного и тяжелого поражения.

- Дерматомиозит: пациенты с воспалительными миопатиями реагировали на циклоспорин. Однако по мнению автора лишь у редких пациентов кожное поражение можно контролировать циклоспорином.

- Гнездная алопеция. Поскольку этот препарат и другие лекарства этого класса не влияют на длительность течения заболевания, он показан лишь редким пациентам.

- Приобретенный буллезный эпидермолиз. Это заболевание часто трудно контролировать. Отсутствуют методы терапии, эффективность которых доказана в хорошо поставленных исследованиях. Циклоспорин применялся у отдельных пациентов, сообщалось о его эффективном действии и потенциальной экономии стероидов у некоторых пациентов.

в) Начало терапии. Не рекомендуются дозы выше 5 мг/кг/день за исключением кратковременного применения. Некоторым пациентам с острым неконтролируемым заболеванием могут назначаться «нагрузочные» дозы в надежде быстрее добиться контроля над заболеванием. Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств США разрешило применение CsA при псориазе в дозах до 4 мг/кг/день, при этом рекомендуемая стартовая доза составляет 2,5 мг/кг/день. После четырех недель терапии дозу повышают, понижать дозу можно в любое время. Увеличение дозы не должно превышать 0,5-1,0 мг/кг/день с интервалом 2-4 недели. Внутривенная инфузия CsA выполняется медленно, в течение 2-6 часов, в количестве одной трети от обычной пероральной дозы или в дозе примерно 2-3 мг/кг/ день.

г) Контроль в ходе терапии. Когда у пациентов с псориазом наступает клинически выраженное улучшение, дозу CsA уменьшают. Неясно, с какой скоростью должна происходить эта деэскалация терапии, но некоторые авторы указывают,что необходим, как минимум, четырехнедельный интервал перед последующим уменьшением дозы. В процессе понижения дозы возникает риск рецидива. Феномен рикошета также возможен, но случается сравнительно редко.

Пациентов, которые, по-видимому, не отвечают на CsA, необходимо оценить на комплаентность и абсорбцию путем измерения минимальной сывороточной концентрации лекарства. Чаще всего для определения минимальной концентрации применяются два теста: высокоэффективная жидкая хроматография (ВЭЖХ) и радиоиммунный анализ, которые проводятся с использованием цельной крови с ЭДТА. Рекомендуемый диапазон 200-400 нг/мл. В рутинном измерении уровней CsA нет необходимости.

Биодоступность при пероральном приеме препарата детьми примерно такая же, как у взрослых, но степень почечного клиренса более высокая (11,8 мл/мин на кг по сравнению с 5,7 мл/мин на кг у взрослых) и период полураспада в крови соответственно более короткий (7,3 часа по сравнению с 10,7 часами у взрослых). Поэтому детям могут потребоваться несколько более высокие дозы и более частый прием, чтобы достигнуть сравнимых минимальных уровней взрослых.

Иммунодепрессанты

д) Риски и меры предосторожности. Во время терапии CsA следует внимательно контролировать уровни креатинина в сыворотке. Если уровни креатинина повышаются более чем на 30% от базовой линии, дозу следует уменьшить на 1-2 недели. Если после этого периода уровни креатинина опускаются ниже отметки 30% повышения, рекомендуется продолжить терапию в более низкой дозе. В тех случаях, когда уровни креатинина остаются повышенными более чем на 30%, рекомендуется прекратить терапию CsA до тех пор, пока уровни креатинина не возвратятся к показателям в пределах 10% от уровня до начала лечения. В отдельных случаях применяются более точные исследования клиренса, контролирующие скорость клубочковой фильтрации. С практической точки зрения, чтобы достигнуть адекватного контроля дозы CsA, следует избегать доз, превышающих 5 мг/кг/день, оценить клинический ответ на лечение и внимательно следить за признаками токсичности.

Все это требует тщательного обследования, включая контроль артериального давления для раннего выявления стойкого повышения диастолического давления крови более 90 мм рт.ст., сбор полного анамнеза с акцентом на сопутствующие заболевания и одновременный прием других препаратов, которые могут усиливать токсичность CsA, лабораторных анализов, в том числе полного анализа крови с формулой, определения уровней креатинина и азота мочевины крови, мочевой кислоты, ферментов печени, электролитов и магния в сыворотке, а также анализа мочи. У пациентов, получающих длительную терапию CsA (> 6 месяцев), сывороточный креатинин и его клиренс не могут быть надежным показателем функциональных изменений печени, и может последовать потенциально необратимая хроническая циклоспориновая нефротоксичность. В таких обстоятельствах показаны более надежные исследования для оценки почечной функции.

е) Осложнения:

1. Функция почек и печени, неврологические осложнения. В целом у одного из четырех пациентов, принимающих CsA, развиваются клинические и лабораторные показатели измененной функции почек, включая гипертензию. В дерматологии встречаются два типа вызванной циклоспорином нефротоксичности. Первый тип обычно начинается в течение 2-3 недель после начала приема лекарства и часто сопровождается высокими уровнями CsA в крови. При такой токсичности наблюдается незаметное уменьшение скорости клубочковой фильтрации наряду с гипертензией и дисфункцией почечных канальцев, причем при понижении дозы или прекращении терапии наблюдается полное восстановление почечной функции. Второй тип токсичности, вероятно, является результатом кумулятивной субклинической хронической токсичности почек. Он может развиться в отсутствие какого-либо заметного повышения уровня креатинина или кровяного давления. Гистологические изменения включают интерстициальный фиброз, атрофию почечных канальцев и не выраженную васкулопатию. Хотя функция почек может несколько улучшиться после прекращения терапии, эта форма токсичности обычно необратима. У пациентов с псориазом, получающих CsA в дозе 5 мг/кг/день, повышение уровня сывороточного креатинина может длиться более четырех месяцев после прекращения приема лекарства.

В патогенезе ассоциированных с CsA нефротоксичности и гипертензии участвуют несколько медиаторов, в том числе эндотелии-1, ангиотензин II, остеопонтин и трансформирующий фактор роста-β1. Антагонисты кальциевых каналов оказывают благоприятное воздействие на вызванные циклоспорином А гипертензию и нефротоксичность, вероятно, посредством ингибиции эндотелина-1. Эффективны также и другие препараты, в том числе ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (эналаприл, лизиноприл и т.д.) и блокаторы рецепторов ангиотензина (лосартан, валсартан), главным образом если их применяют в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Новые препараты, такие как блокаторы рецепторов эндотелина А (босентан, дарусентан и т.д.) и ингибиторы ренина (алискирен), также перспективны для пациентов, получающих терапию циклоспорином А. Диуретики и нефротоксические лекарства таким пациентам следует назначать с осторожностью. Еще одним редким осложнением со стороны почек является развитие тромботической микроангиопатии/гемолитического уремического синдрома, особенно у пациентов с аллогенными трансплантатами костного мозга, получающих CsA по поводу острой болезни «трансплантат против хозяина». Нередко встречаются гипомагнезиемия и гипер- или гипокалиемия.

Тошнота, рвота, анорексия и диарея — обычные побочные явления при приеме CsA. Превышение уровней печеночных ферментов более чем на 100% от базового показателя требует ежедневного снижения дозы CsA на 25% до достижения нормы.

Частой жалобой является головная боль, особенно у пациентов с мигренями в анамнезе. Головные боли, как правило, проходят спонтанно по мере продолжения терапии. Вызванные CsA, эпилептические припадки обычно связаны с гипомагнезиемией и одновременным применением высоких доз системных кортикостероидов. Следовательно, у пациентов, принимающих CsA, следует постоянно контролировать сывороточные уровни магния и поддерживать их более высокими, чем нижний показатель нормы. У пациентов, принимавших CsA, также регистрировались корковая слепота, летаргия, спутанность сознания, эпилептические припадки, гемиплегия, треморы и парестезии.

Имеются данные о нарушении фибринолиза, повреждении эндотелия и пролиферации в связи с приемом Cs А. Способность к гиперкоагуляции способствует развитию атеросклероза и повреждению почечных клубочков у пациентов, принимающих Cs А. В связи с приемом CsA были описаны редкие случаи выраженных цитопений.

У пациентов, получающих терапию CsA, могут наблюдаться гиперхолистеринемия, повышение количества липопротеинов низкой плотности и гипертриглицеридемия.

2. Рак. У пациентов с трансплантатами, получающих терапию CsA, отмечается сравнительно высокий риск развития всех видов рака кожи (6,8 по сравнению с 2,2-5,5 у пациентов, получающих другие виды иммуносупрессивной терапии). Дерматологические пациенты, получающие CsA, также имеют более высокий риск развития рака кожи, в том числе плоскоклеточной и базальноклеточной карцином, аногенитальной карциномы в связи с вирусом папилломы человека и саркомы Капоши. На высокую частоту плоскоклеточной карциномы у пациентов с псориазом, получающих CsA, может повлиять ранее проводившаяся пациентам терапия псораленом в сочетании с ультрафиолетом диапазона А или В. Примерно в 25% случаев саркома Капоши подвергается полной или частичной ремиссии после прекращения или уменьшения дозы иммуносупрессивной терапии. Посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание, связанное с вирусом Эпштейна-Барр встречается довольно редко. Это заболевание часто не реагирует на химиотерапию, но может спонтанно регрессировать после уменьшения дозы и/или прекращения иммуносупрессии.

Общая частота лимфом у получавших CsA менее 0,2%. Частота лимфом у пациентов с трансплантатами, получающих терапию в составе только CsA или в комбинации CsA с кортикостероидами, составляет менее 1%, в то время как при назначении CsA в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами она достигает 8%. В отличие от высокого уровня смертности вследствие лимфом, развивающихся у иммунодефицитных пациентов, лимфомы у пациентов, получавших CsA, имеют лучший прогноз, несмотря на более короткий период латентности. При применении CsA у пациентов с ревматоидным артритом не было отмечено повышения частоты злокачественных заболеваний по сравнению с контрольной группой пациентов с ревматоидным артритом, которые не получали терапии Cs А. Сообщалось также о развитии других злокачественных опухолей, в том числе мелономы, у пациентов, получавших CsA, однако их истинная частота неизвестна.

3. Другие побочные действия. При длительной терапии CsA практически у всех пациентов наблюдается гипертрихоз. Явления гипертрихоза не ограничены андроген-зависимыми участками с волосяным покровом и не имеют тенденции к спонтанной ремиссии. Примерно у 70% пациентов, получающих CsA, развивается гипертрофия десен, она чаще встречается у детей, лиц с плохой гигиеной полости рта, а также при одновременном применении блокаторов кальциевых каналов. Снижение частоты этого осложнения наблюдается при местном или системном применении азитромицина и метронидазола. Часто сообщается об акнеформных высыпаниях, неотличимых от высыпаний при стероидном акне. Может также встречаться распространенное высыпание по типу комедонового или кистозного акне. Эти побочные эффекты могут развиться в любой момент терапии CsA, хотя чаще описываются в период начала такой терапии. Примерно у одной трети пациентов, получающих терапию CsA наблюдаются волосяной кератоз, гиперплазия сальных желез, бородавки, и эпидермальные кистозные включения.

Явления остеопороза возникают в результате воздействия CsA на остеобласты и остеокласты, а также в результате нарушения высвобождения лимфокинов. CsA может вызвать гиперурикемию примерно у 15% пациентов, которая является также ранним индикатором индуцируемой CsA нефротоксичности. У пациентов с трансплантатами, получавших высокие дозы CsA, наблюдалась миопатия, следовательно, необходима осторожность при одновременном применении статинов.

4. Беременность. При беременности CsA относится к категории С и поэтому применяется только в случае, если польза перевешивает риски. Считается, что препарат не обладает мутагенным или тератогенным действием, хотя отмечается высокая частота недоношенных новорожденных, замедлений в росте плода, выкидышей, преэклампсии и гипертензии у матерей, принимающих CsA, и эти явления возрастают у пациентов с трансплантатами. Сообщения об осложнениях у новорожденных, отцы которых получали терапию CsA, отсутствуют. Женщинам детородного возраста рекомендуются адекватные меры контрацепции. CsA проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком. Риск угрожающих жизни инфекционных заболеваний для пациентов с трансплантатами, получающих терапию CsA, намного ниже, чем сравнительный риск для пациентов, получающих азатиоприн и преднизолон. Однако следует проявлять повышенную бдительность относительно инфекционных осложнений у пациентов, получающих терапию Cs А.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Такролимус (TCL) для лечения кожных болезней"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 12.9.2019

Ваши замечания и вопросы: