С синдромом Германски-Пудлака (СГП) к настоящему времени связывают мутации в восьми различных генах. В настоящее время понимание функции соответствующих генных продуктов значительно варьирует. Общим, однако, является представление об их функциональном участии в транспортировке специфических продуктов некоторых клеточных типов в клетки, содержащие родственные лизосомам органеллы, в том числе в меланосомы меланоцитов.

Пациенты с синдромом Германски-Пудлака (СГП), страдающие КГА с различной степенью гипопигментации кожи, волос и радужных оболочек, также имеют глазные аномалии. Кроме того, у них отсутствуют плотные тельца тромбоцитов, увеличивается время кровотечения, отмечается кровоточивость слизистых, предрасположенность к эпитаксису и образованию синяков, а также метроменоррагия. Отсутствие плотных телец тромбоцитов окончательно подтверждается при электронной микроскопии препарата.

Самый большой клинический опыт накоплен при СГП1 (OMIM #604982), СГПЗ (OMIM #606118) и СГП4 (OMIM #606118). Типичным является фиброз легких, тяжелые проявления СГП1 и СГП4 обычно приводят к смерти в возрасте 40-60 лет. Фиброз легких, однако, не отмечается при СГПЗ, причем в данном случае пигментные аномалии также не такие тяжелые. Приблизительно в 15% случаев у пациентов с СГП1 и СГП4 наблюдается гранулематозный колит.

Цероидный липофусцин, сложный липидно-белковый материал, накапливается в клетках пациентов с СГП, преимущественно в случае варианта СГП1.

В основе различных типов синдрома Германски-Пудлака (СГП) лежат мутации в различных генах, а не клинические фенотипы. Например, в гене СГП1 (HPS1) было обнаружено более двадцати различных мутаций, приводящих к заболеванию. Самой распространенной является мутация, обнаруженная у 400 жителей Пуэрто-Рико, это сдвиг рамки считывания с дупликацией 16 пар оснований в экзоне 15. Хотя точная функция белка СГП1 пока неизвестна, СГП1 сочетается с СГП4 в комплексе BLOC-3 (комплекс биогенеза родственных лизосомам органелл) размером 200 кб, а также обнаружен в сочетании с СГП4 в более крупном, размером 500 кб, комплексе в клетках меланомы и фибробластах.

В меланоцитах, культивированных из кожи пациента с СГП1, меланогенные ферменты TYR, TYRP1 и DCT (допахромтаутомераза)/TYR2 обнаруживаются в крупных везикулярных структурах в теле клетки и дендритах, а не в гранулярных структурах, типично ассоциирующихся с меланосомной локализацией, что указывает на их роль в контроле над транспортировкой белка в меланому. Мутации в HPS4 описаны у 15 пациентов, хотя точная их роль в клетке пока не выяснена. В тромбоцитах пациентов с СГП4 значительно понижается содержание аденозинтрифосфат-зависимого насоса MRP4 (белка мультилекарственной резистентности 4), известного также как АВСС4 (аденозинтрифосфат-связывающая кассета, подсемейство С, член 4), который обычно локализуется в гранулах тромбоцитов и плазматической мембране.

Причиной СГП2 являются мутации или дефициты в гене АРЗВ1, кодирующем субъединицу β_3A адаптерного комплекса 3 (АР-3), одного из четырех известных адаптерных комплексов. АР-3 взаимодействует с тирозиназой, но в меланосомах, дефицитных по АР3В1, это взаимодействие нарушено. Следовательно, комплекс АР-3 необходим для перемещения тирозиназы, и, возможно, других меланосомных белков, из межклеточного пространства в меланосомы. Интересно отметить, что субклеточное распределение TYRP1 в меланоцитах при СГП2 не изменяется. Это позволяет предположить, что транспортировка TYRP1, в отличие от тирозиназы, не полностью зависит от механизма АР-3.

Респираторные инфекции, которые ассоциируются с СГП2, могут возникать вследствие аномального перемещения в иммунологический синапс литических гранул в цитотоксических Т-лимфоцитах, что препятствует уничтожению микробов.

Самой частой мутацией в гене HPS3 является делеция пары оснований 3904, которая включает весь первый экзон. Эта мутация зарегистрирована у населения Пуэрто-Рико и отличается от мутации в гене HPS1, которая также встречается у пуэрториканского населения. Кроме того, при СПГЗ была описана сплайс-мутация у евреев ашкенази, у которых отмечается либо гомозиготность, либо сложная гетерозиготность по этой мутации и другим неконсервативным мутациям. Белок СПГ3 соединяется с белками СГП5 и СПГ6 в комплексе BLOC-2 размером 340 кб.

В меланоцитах пациентов с СПГ3 наблюдается аномальная локализация тирозиназы и TYRP1 в меланосомах поздней стадии, в то время как белки, обычно входящие в меланосомы ранней стадии, такие как серебро/Pmel17/gp100 и мелан/MART1 изменениям не подвергаются. В этих меланоцитах отмечается более низкий уровень меланина, чем в контрольных меланоцитах, что указывает на транспортный дефект в тирозиназе, а возможно также TYRP1, как на причину растворения пигмента, которое наблюдается у таких пациентов.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Синдром Чедиака-Хигаши (СЧХ) - причины, клиника, диагностика"

1. Эпидемиология альбинизма и врожденных нарушений пигментации
2. Причины и признаки кожно-глазного альбинизма типа 1 (КГА1)
3. Причины и признаки кожно-глазного альбинизма типа 2 (КГА2)
4. Причины и признаки кожно-глазного альбинизма типа 3 (КГА3)
5. Синдром Германски-Пудлака - причины, клиника, диагностика
6. Синдром Чедиака-Хигаши (СЧХ) - причины, клиника, диагностика
7. Синдром Ваарденбурга - причины, клиника, диагностика
8. Синдром Титце - причины, клиника, диагностика
9. Пьебалдизм и симметричный дисхроматоз - причины, клиника, диагностика
10. Прогноз и лечение альбинизма