Хотя пигментные аномалии при различных типах альбинизма могут значительно отличаться друг от друга, общим для всех типов альбинизма является снижение остроты зрения и нистагм, в результате нарушения хода зрительного нерва у зрительного перекреста и гипоплазии центральной ямки. Это состояние описано не только у людей, но и у альбиносов-животных.

Эксперименты с промоутером тирозиназы для экспрессии как тирозиназы, так и тирозингидроксилазы у трансгенных мышей-альбиносов показывают, что тирозингидроксилазная активность тирозиназы особенно важна для обеспечения правильного направления проекций сетчатки на зрительном перекресте во время развития организма. Глазные проявления альбинизма значительно варьируют: от тяжелых (20/400) до практически незаметных признаков, но нередко регистрируются в соотношении 20/80. К ним относятся также ослабление пигментации радужки, уменьшение пигмента сетчатки и интермиттируюгций страбизм.

Кожно-глазной альбинизм типа 1 (КГА1) или ОСА1 [интернет-вариант базы данных «Менделевское наследование у человека» (OMIM) #203100] развивается при потере функции меланоцитарного фермента тирозиназы в результате мутаций гена TYR. Нулевые мутации связаны с полной потерей функции, когда фермент совсем не образуется (КГА1А), в то время как мутации-«протечки» приводят к образованию фермента с частичным сохранением функции и ассоциируются с образованием некоторого количества пигмента (КГА1Б).

Кожно-глазной альбинизм типа 1 (КГА1) является самым распространенным типом альбинизма у представителей европеоидной расы, за исключением пациентов испанского происхождения. Анализ ДНК у пациентов с КГА1А показал большое количество различных мутаций в гене TYR. К таким мутациям относятся миссенс-мутации, нонсенс-мутации, сдвиг рамки считывания, мутации сплайсинга и мутации-делеции. Большинство лиц с КГА1 являются сложными гетерозиготами с различным мутантным материалом и отцовскими аллелями.

Миссенс-мутации в гене TYR распределены между различными участками кодирующей последовательности, следовательно, кодируемый белок имеет несколько функциональных доменов. Две группы мутаций в участке связывания меди и третья около аминотерминальной группы зрелого белка находятся в экстра-меланосомном домене тирозина, который нуждается в фосфорилировании для активации фермента.

Скопление мутаций в определенных участках кодирующей последовательности соответствует важности этих участков либо для меланогенной активности тирозиназы, либо для функций, связанных с ее дифференцировкой или процессингом. Миссенс-мутации в месте отщепления сигнального пептида указывают на то, что отщепление является важным этапом в развитии активности тирозиназы.

Мутации со сдвигом рамки около С-терминальной группы кодирующего участка позволяют предположить, что цитоплазматический домен тирозиназы также важен для полноценной реализации ее активности, возможно из-за наличия зависимых от протеинкиназы С-β-участков фосфорилирования, которые идентифицированы у крайней С-терминальной группы белка.

Все нонсенс-мутации и мутации со сдвигом рамки приводят к полной потере активности тирозиназы, вероятно, из-за последующего производства укороченного белка. В случае миссенс-мутаций картина более сложная. Было показано, что ряд миссенс-мутаций, которые приводили к накоплению пигмента у пациентов с КГА1Б или КГА1ТЧ (кожно-глазным альбинизмом с температурной чувствительностью) по мере увеличения их возраста, имеют остаточную ферментативную активность.

Отсюда вытекает, что ответственной за фенотипы КГА1Б и КГА1ТЧ является группа миссенс-мутаций гена TYR, которые вызывают уменьшение, а не потерю активности тирозиназы в меланоцитах. Однако к фенотипам КГА1А и КГА1ТЧ приводят и другие мутации, которые являются причиной дефектного внутриклеточного процессинга тирозиназы и ретенции мутантных белков тирозиназы в эндоплазматической сети.

Это позволяет предположить, что некоторые молекулярные варианты КГА1 представляют собой нарушение ретенции эндоплазматической сети. Таким образом, остаточная ферментативная активность миссенсного мутанта тирозиназы не может полностью предсказать фенотип пигментации, поскольку другие, предположительно конформационные, детерминанты формирующихся мутантных белков могут вызывать ретенцию в эндоплазматической сети, блокировать транспорт в меланосомы и приводить к возникновению более тяжелого фенотипа дефектной пигментации.

В случае КГА1А или классического отрицательного по тирозиназе кожно-глазного альбинизма, наблюдается полная неспособность к синтезу меланина в коже, волосах и глазах, что приводит к характерному фенотипу «альбиноса». Такие люди рождаются с белыми волосами и кожей, и по мере их взросления изменений в пигментации не происходит. Этот фенотип одинаков для всех этнических групп и для всех возрастов. Волосы могут приобретать слегка желтоватый оттенок вследствие денатурирования белка волос в связи с воздействием солнца и/или применением шампуня. Радужки глаз прозрачные, в раннем возрасте кажутся розовыми, а со временем часто приобретают серо-голубой цвет. На коже не развиваются пигментные очаги, хотя могут возникнуть амеланотические невусы.

Архитектоника меланоцитов кожи и волосяной луковицы не изменена. Меланосомы имеют нормальную мембрану, на стадиях 1 и 2 в меланосомах наблюдается нормальное формирование внутреннего матрикса.

Фенотип КГА1Б может проявляться в диапазоне от минимальной пигментации волос до почти нормально пигментированной кожи и волос. Большинство лиц с фенотипом КГА1Б при рождении имеют очень мало пигмента, или же он совсем отсутствует, но в первую или вторую декаду жизни в волосах и коже синтезируются различные количества меланина. В некоторых случаях меланин появляется в течение первого года жизни. Цвет волос меняется с бледно-желтого на белокурый или золотисто-белокурый, что происходит в результате синтеза остаточного феомеланина, а во взрослом возрасте волосы иногда становятся русыми или каштановыми.

Радужная оболочка имеет светло-коричневый или коричневый пигмент, который иногда ограниченно локализован на ее внутренней трети, при этом наличие пигмента обнаруживается при просвечивании глазного яблока. Некоторые пациенты с КГА1Б загорают при воздействии солнца, хотя чаще получают солнечный ожог без загара. Пигментные очаги (невусы, веснушки, лентиго) появляются у тех индивидуумов, у которых развилась пигментация волос и кожи. В ряде случаев активность умеренных количеств остаточной тирозиназы может привести к почти нормальной пигментации кожи, так что врач может не заметить незначительные аномалии кожной пигментации и вместо правильного установить ошибочный диагноз глазного альбинизма (ГА).

Еще одним вариантом КГА1Б является температурно-чувствительный фенотип. При этом варианте волосы в области головы и подмышек остаются белыми или слегка желтоватыми, но волосы на руках и ногах приобретают пигментацию. Кожа остается белой и не загорает. Ретенция синтеза меланоцитов в более прохладных участках тела, таких как руки и ноги, но не в более теплых, таких как туловище и волосистая часть кожи головы связана с температурно-чувствительной мутацией в тирозиназе, теряющей активность при температуре выше 35 °С.27 Подобные мутации тирозиназы описаны у гималайских мышей и сиамских кошек с темными «точками» на кончиках ушей и на лапах.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Причины и признаки кожно-глазного альбинизма типа 2 (КГА2)"

1. Эпидемиология альбинизма и врожденных нарушений пигментации
2. Причины и признаки кожно-глазного альбинизма типа 1 (КГА1)
3. Причины и признаки кожно-глазного альбинизма типа 2 (КГА2)
4. Причины и признаки кожно-глазного альбинизма типа 3 (КГА3)
5. Синдром Германски-Пудлака - причины, клиника, диагностика
6. Синдром Чедиака-Хигаши (СЧХ) - причины, клиника, диагностика
7. Синдром Ваарденбурга - причины, клиника, диагностика
8. Синдром Титце - причины, клиника, диагностика
9. Пьебалдизм и симметричный дисхроматоз - причины, клиника, диагностика
10. Прогноз и лечение альбинизма