Причины и механизмы развития ихтиоза

Причины и механизмы развития ихтиоза

а) Клинические признаки ихтиоза. Диагноз специфической формы ихтиоза, установленный у пациента или семьи, важен для дальнейшего прогноза и генетического консультирования. Существуют признаки, помогающие дифференцировать различные формы ихтиоза. К ним относятся: возраст пациента в начале заболевания; наличие коллоидной пленки при рождении; качество чешуек; наличие/отсутствие эритродермии; аномалии других участков кожного покрова (например, аномалии ладоней и подошв, эктропион, эклабиум и др.) и придатков кожи (например, алопеция, аномалии волосяных фолликулов или волосяных стержней и др.), а также поражение других систем органов.

Различным типам ихтиоза присущи своеобразные характеристики внешнего вида поверхности кожи. У некоторых пациентов шелушение наблюдается невооруженным глазом, при этом чешуйки рогового слоя могут варьировать по своему размеру от мелких до крупнопластинчатых. Также в ряде случаев отмечается утолщение кожи — либо с отчетливыми признаками шелушения, либо без таковых. Подобное клиническое состояние утолщенной кожи—как при наличии чешуек, так и при их отсутствии—называют термином гиперкератоз. При гиперкератозе происходит утолщение рогового слоя. Сведения о случаях заболевания у представителей различных поколений семьи больного способны прояснить тип наследования при ихтиозе.

Однако многим аутосомно-доминантным заболеваниям (например, эпидермолитическому гиперкератозу) свойственна высокая частота спонтанных мутаций, и поэтому отсутствие положительного семейного анамнеза не исключает аутосомно-доминантного наследования. Световая микроскопия, как правило, помогает с установлением диагноза при эпидермолитическом гиперкератозе, а также является эффективным диагностическим методом при других ихтиозах (например, болезни Рефсума, болезни накопления нейтральных липидов, приобретенном ихтиозе, саркоидозе); гистопатологическое исследование, однако, не позволяет дифференцировать другие типы ихтиоза. Во многих случаях клинический диагноз может быть установлен лишь методом генетического анализа. Развитие ихтиоза во взрослом возрасте нередко свидетельствует о системном заболевании.

б) Этиология и патогенез ихтиоза. Конечным продуктом дифференцировки эпидермиса является роговой слой, состоящий из терминально дифференцированных кератиноцитов — корнеоцитов («кирпичиков»), окруженных межклеточным матриксом («строительным раствором»). «Кирпичики»-корнеоциты обогащены белками, а межклеточный «строительный раствор» состоит из гидрофобных, богатых липидами мембранных бислоев. Наполненные кератином корнеоциты отвечают в первую очередь за механическую устойчивость и способность рогового слоя удерживать воду, в то время как матрикс образует основную часть барьера проницаемости, препятствующего потере воды.

В норме роговой слой подвергается незаметной упорядоченной десквамации, при которой корнеоциты отделяются друг от друга и отслаиваются в виде единичных клеток. При ихтиозе кожа демонстрирует количественные и качественные аномалии чешуек, нарушается барьерная функция эпидермиса, возможны также изменения пролиферативной кинетики эпидермальных клеток. Роговой слой можно сравнить с изолированным отсеком, увеличение которого обусловлено либо слишком интенсивным поступлением клеток, либо задержкой их выхода из такого отсека (десквамация корнеоцитов), либо и тем и другим одновременно.

Дифференцировка эпидермиса — это сложный и не до конца изученный процесс, различные нарушения которого могут вести к единому конечному результату— аномалиям рогового слоя и шелушению. К настоящему моменту установлены причины некоторых подобных заболеваний. Например, эпидермолитический гиперкератоз связан с мутациями в генах, кодирующих кератины супрабазальных слоев эпидермиса К1 и К10. До 55% пациентов имеют мутации в гене, кодирующем трансглютаминазу-1 —фермент, ответственный за катализацию перекрестного сцепления белков и прикрепление церамидов в процессе формирования корнеоцитов, — являются причиной пластинчатого ихтиоза, одной из форм аутосомно-рецессивного врожденного ихтиоза (АРБИ). Таким образом, очевидным является тот факт, что в основе ихтиозиформных нарушений лежат дефекты основных компонентов дифференцировки кератиноцитов, что свидетельствует о принципиальной значимости нормального протекания данного процесса.

Стероидная сульфатаза контролирует гидролиз сульфата холестерина в корнеоцитах и играет важную роль в регулировке десквамации корнеоцитов. Дефицит стероидной сульфатазы вызывает Х-сцепленный рецессивный ихтиоз. Некоторые лекарственные препараты, понижающие уровень холестерина в сыворотке (например, никотиновая кислота, трипаранол), могут вызвать ихтиозные изменения кожи, что указывает на необходимость липидного гомеостаза для нормальной кератинизации. Другим доказательством этого служат Х-сцепленная доминантная точечная хондродисплазия и CHILD-синдром (от англ. Congenital Hemdysplasia with Ichtioisiform erythroderma and Limb Defects — синдром врожденной гемидисплазии с ихтиозиформной эритродермией и дефектами конечностей) — заболевания, вызываемые мутациями в генах, кодирующих ферменты биосинтеза холестерина, а также аутосомно-рецессивный врожденный ихтиоз, связанный с мутациями генов, кодирующих другие аспекты биосинтеза липидов.

Идентифицированные в ходе недавних исследований мутации в гене SPINK-5 (ингибитор сериновой протеазы типа Казаля-5), кодирующем ингибитор сериновой протеазы, подтверждают значительную роль ингибиторов протеаз для нормальной дифференцировки эпидермиса. Выявление аномалий в коннексинах в качестве причины вариабельной эритрокератодермии, KID-синдрома (от англ. Keratitis, Ichthyosis and Deafness—кератит, ихтиоз, глухота) и других заболеваний с поражением эктодермальных тканей, указывает на важность межклеточной коммуникации для нормального функционирования кожи.

Мутации гена FLG у пациентов с вульгарным ихтиозом приводят к снижению уровня или исчезновению филагрина и снижению способности рогового слоя удерживать воду. Эти мутации также могут приводить к формированию более тяжелого клинического фенотипа при других кожных заболеваниях.

Перечисленные примеры подчеркивают сложность процесса формирования нормально функционирующего рогового слоя, свидетельствуя также о том, что клинически схожие фенотипы утолщения и шелушения рогового слоя могут быть инициированы различными аномалиями. Каким образом столь разнообразные процессы приводят в итоге к единому фенотипу? Данный вопрос на сегодняшний день остается открытым (хотя в ряде исследований указывается на то, что воспаление и гиперпролиферация могут быть вызваны дефектами кожного барьера).

Дальнейшее расширение научного представления об указанных механизмах будет способствовать лучшему пониманию мультисистемных клинических фенотипов, наблюдаемых при ихтиозиформных заболеваниях.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Вульгарный ихтиоз - причины, клиника, анализы"

Оглавление темы "Ихтиоз.":