Поздняя порфирия кожи (ППК) - краткий обзор:

- Наиболее распространенная в мире порфирия.

- Спорадические и наследственные (аутосомно-доминантные) формы заболевания возникают в связи с недостаточностью уропорфириногендекарбоксилазы (УПГД).

- Начало болезни обычно приходится на третье или четвертое десятилетие жизни; заболевание редко встречается до пубертатного периода.

- Характеризуется от умеренной до тяжелой фоточувствительности; к кожным симптомам относятся везикулы и буллы, эрозии, корки, милиа, рубцевание, гиперпигментация и гипертрихоз.

- Кожные проявления пересекаются с таковыми при пестрой порфирии и наследственной копропорфирии.

а) Эпидемиология. Поздняя порфирия кожи (ППК) встречается повсеместно в мире и является наиболее распространенной среди всех порфирий. Частота оценивается как 1:10000. Болезнь чаще всего начинается в среднем возрасте, но может развиваться и раньше. До широкого распространения оральных контрацептивов поздняя порфирия кожи чаще встречалась у мужчин. В противоположность этому мнению, считается что половая принадлежность не оказывает существенного влияния на заболеваемость.

Растущая распространенность поздней порфирии кожи среди женщин, возможно, связана с широким приемом эстрогенов в составе пероральных контрацептивов или гормональных добавок. Следует заметить, что у мужчин, получающих лечение эстрогенами, например, в качестве адъювантной терапии рака предстательной железы, также развивалась поздняя порфирия кожи.

б) Этиология и патогенез. Поздняя порфирия кожи (ППК) связана либо с наследственным, либо с приобретенным дефицитом уроген-декарбоксилазы, пятого фермента в процессе синтеза гема, который имеет молекулярную массу почти 42000 а.е.м. Уроген I и III содержат по восемь карбоксильных групп в виде боковых цепей, четыре их которых являются ацетатными (-СН₂СООН), а другие четыре — пропионат -ными (-СН,-СН,-СООН). Растворимый цитозольный фермент уроген-декарбоксилаза катализирует последующее окислительное декарбоксилирование четырех карбоксильных групп ацетатных боковых цепей до метиловых групп с формированием копрогена.

Декарбоксилирование сначала происходит в кольце D, после чего фермент разворачивается для декарбоксилирования колец А, В и С по направлению движения часовой стрелки. Это превращает первоначально 8-карбоксильный порфириноген (уроген I или III) сначала до 7-карбоксильного, затем до 6-ти и 5-карбоксильного порфириногена. 5-Карбоксильный порфириноген может затем подвергаться декарбоксилированию его последней ацетиловой группы с образованием 4-карбоксильного порфириногена, который известен как копроген I или III. Эти промежуточные вещества также рассматриваются как гепта-, гекса-, пента- и тетра-карбоксилатные порфириногены. Копроген I не может в дальнейшем метаболизироваться до гема.

Уроген-декарбоксилаза человека кодируется геном, имеющим аналогичное название — ген уроген-декарбоксилазы, — расположенным на хромосоме 1р34, занимающим 3 килобазы (кб) пространства и содержащим 10 экзонов. Была выделена кДНК уроген-декарбоксилазы человека, а установленная последовательность, как было выявлено, эквивалентна 367 аминокислотам, согласующимся с молекулярной массой и составом аминокислот очищенного протеина.

Большинство классификаций ППК делят заболевание по меньшей мере на две обширных категории, обе из которых связаны со снижением активности уроген-декарбоксилазы: (1) приобретенная ППК, также рассматриваемая как спорадическая или ППК I типа; и (2) наследственная ППК, также относящаяся к семейной или ППК II типа.

При приобретенной (тип I) ППК, недостаточность фермента наблюдается лишь в печени, а мутации кодирующей или промоторной областей гена уропорфирино-гендекарбоксилазы не обнаружены. Некоторые из таких веществ (например, алкоголь и эстроген) могут провоцировать ППК только у отдельных лиц, а другие (такие как гексахлорбензин или ГХБ) у практически всех подверженных их воздействию пациентов.

Наследственная ППК (II тип) — аутосомно-доминантное заболевание, при котором остаточная активность уроген-декарбоксилазы снижена почти на 50% во всех тканях, включая эритроциты и культивированные фибробласты. Снижение концентрации фермента подчиняется бимодальному распределению, что определяется наличием двух перекрывающихся групп пациентов: большая группа (>80%) с нормальной концентрацией уропорфириногендекарбоксилазы и маленькая группа (<20%), у представителей которой содержание фермента приблизительно в половину ниже нормы. Было выявлено, что у некоторых пациентов со II типом ППК активность уроген-декарбоксилазы находится на нижней границе нормы.

Клиническая пенетрантность у ППК II типа относительно низкая (около 20%), таким образом, в большинстве случаев наследственного дефекта фермента заболевание не манифестируют, что позволяет предполагать необходимость для развития заболевания других генетических или негенетических факторов. На настоящий момент в гене уроген-декарбоксилазы было выделено более 100 различных мутаций, которые либо снижают стабильность фермента, либо продуцируют дефектный сплайсинг пре-мРНК.

Важно отметить, что не у каждого пациента с наличием в семейном анамнезе ППК разовьется II тип заболевания. Подтверждением этого является тот факт, что существуют описания нескольких пациентов, имевших одного или двух родственников с ППК I типа и нормальной активностью уропорфириногендекарбоксилазы в эритроцитах. Эта последняя группа ППК некоторыми исследователями была названа III типом болезни. Эти пациенты могут либо наследовать некоторые формы уропорфириногендекарбоксилазы, отличия которых от нормального фермента не определяются с помощью иммунохимического анализа, но которые подвергаются ингибированию в печени, либо они могут иметь вторичную наследственную недостаточность фермента, которая не связана с уропорфириногендекарбоксилазой. Такие предположения требуют дальнейшего исследования.

Вероятно, что у некоторых пациентов с изначально описанным наследственным вариантом ППК, на самом деле имелась ПП — другой тип доминантно-наследуе-мой порфирии. ППК и ПП могут встречаться у разных членов одной семьи при так называемых двойственных порфириях. Была также описана еще одна форма двойственной порфирии, при которой сочетаются ППК и ОИП.

Хорошо известны ряд агентов и состояний, способствующих развитию ППК I типа (приобретенной или спорадической), включая алкоголь, эстрогены, железо, вирусные инфекции (гепатит С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), полихлорированные углеводы, особенно ГХБ и 2,3,7,8-тетрахлородибензо-р-диоксин (ТХДД), а также гемодиализ у пациентов с почечной недостаточностью. Каждый из таких провоцирующих факторов кратко рассмотрен ниже.

1. Алкоголь. Давно было установлено, что прием алкоголя усугубляет течение ППК. Этанол, как было показано, индуцирует АЛК-синтазу у пациентов с поздней порфирией кожи (ППК). Активность уроген-декарбоксилазы эритроцитов снижается у здоровых людей после резкого приема этанола, а также у лиц с хроническим алкоголизмом. Этанол может также подавлять активность других ферментов пути биосинтеза гема, включая феррохелатазу (ФеХ) и дегидратазу δ-аминолевулиновой кислоты (ДАК). Хронический алкоголизм приводит к подавлению эритропоэза и повышенному всасыванию алиментарного железа, что, вероятно, связано с наследственными мутациями, ассоциированными с гемохроматозом. Тот факт, что активность АЛК-синтазы у пациентов с циррозом печени без порфирии повышена, говорит о важности эффектов алкоголя на АЛК-синтазу для клинического проявления поздней порфирии кожи.

2. Эстрогены. Широкое применение эстрогенов в качестве контрацептивных средств или гормональных добавок для заместительной гормональной терапии в постменопаузе у женщин, а также в качестве адъювантной терапии у мужчин при раке предстательной железы было связано с развитием поздней порфирии кожи. Механизм действия эстрогена на проявление поздней порфирии кожи пока неясен. Хотя диэтилстилбестрол, эстроген, индуцирует печеночную АЛК-синтазу, это не объясняет характерный тип экскреции порфирина, обнаруживаемый при поздней порфирии кожи. У подавляющего большинства пациентов, получающих эстрогены, биохимические патологические состояния, ассоциированные с поздней порфирией кожи, не развиваются.

3. Гексахлорбензин. Фунгицид ГХБ вызвал «эпидемию» ППК-подобного синдрома в юго-восточной Турции в 1950-х годах. Он был добавлен в качестве консерванта в зерна пшеницы, предназначенные для посадки, но из-за голода несколько тысяч людей из различных этнических областей, преимущественно дети, употребляли эти зерна в пищу, и в последующем у них развилась типичная поздняя порфирия кожи. В 1956-1961 гг. было доложено о более 4000 случаев этого синдрома. Тип экскреции порфирина и кожные проявления у этих пациентов были довольно схожими с наблюдаемыми при ППК, вызванной этанолом или эстрогенами. Вспышка ППК в Турции, вызванная приемом в пищу ГХБ показала, что болезнь может возникать и без генетической предрасположенности.

Спустя двадцать пять лет наиболее распространенными проявлениями у отравившихся ГХБ были симптомы хронической порфирии, в том числе склеродермоидное рубцевание (84%), гиперпигментация (78%), гирсуитизм (49%), тиромегалия и повышенная ранимость кожи (38%). У двух третей пораженных пациентов наблюдался безболезненный артрит, кроме того, у большинства больных отмечались неврологические симптомы. У многих пациентов уровни порфирина в кале и моче оставались повышенными.

Исследования показали, что длительное введение ГХБ экспериментальным животным вызывает чрезмерное накопление порфирина в печени, весьма напоминая этот процесс при ППК у людей. Эти данные согласуются с гипотезой, что хлорированные углеводороды, такие как ГХБ, или их метаболиты ингибируют печеночную уроген-декарбоксилазу, что приводит к чрезмерному отложению УРО и других ацетат-содержащих порфиринов. В экспериментальных исследованиях также было показано, что ГХБ может инактивировать уроген-декарбоксилазу и, таким образом, аннулировать каталитическую активность без изменения количества иммунореактивного ферментного белка. Химическая порфирия, идентичная ППК, вызывается другими хлорированными дифенилами и ТХДД, побочным продуктом синтеза гербицида 2,4,5-трихлорофеноксиа-цетиловой кислоты.

Дополнительные исследования порфириногенного эффекта хлорированных углеводородов позволяют полагать, что метаболическая активация соединений под воздействием Р_4501A2 и включающих железо-генерированные активные формы кислорода связаны с повреждением каталитического участка уропорфириногендекарбоксилазы (УПГД).

4. Тетрахлородибензо-р-диоксин. ТХДД — токсический загрязняющий агент окружающей среды. Среди его многочисленных эффектов — хлорные угри, повреждение печени и печеночная порфирия у экспериментальных животных и, возможно, у людей. Было показано, что печеночный порфириногенный эффект ТХДД может аннулироваться у мышей первым истощением у них запасов железа. Более того, известно, что у высокопородистых линий мышей варьирует их подверженность к индукции печеночной порфирии посредством ТХДД, указывая на тот факт, что этот углеводород модулируется пока неустановленными генетическими факторами.

5. Железо. У пациентов с ППК концентрация железа и ферритина в сыворотке повышена или находится на верхней границе нормы, что подтверждает важную роль железа в патогенезе этого заболевания. Гепсидин — это 25-аминокислотный пептид, кодирующийся у человека НАМР-геном (hepcidin antimicrobial peptide). Он синтезируется печенью и ингибирует транспорт железа, присоединяясь к ферропортину канала-переносчика железа, расположенного на поверхности гастроинтестинальных энтероцитов и плазматической мембране рутикулоэндотелиальных клеток. В результате работы этой сети железо задерживается указанными клетками и не может абсорбироваться. Aijoka и соавт. показали, что секреция гепсидина печенью у пациентов с ППК снижена, что позволяет предположить связь между печеночным сидерозом и ППК, вероятно являющейся результатом дизрегуляции гепсидина. Перегрузка печени железом сопровождает ППК практически во всех случаях, повышение уровня железа в плазме обнаруживается у одной трети-половины пациентов.

При поздней порфирии кожи (ППК), количество железа, которое может быть мобилизовано при помощи флеботомии, указывает на то, что общие запасы железа в организме примерно в два раза выше нормы. Исследование феррокинетики у пациентов с ППК не выявило нарушений. Длительные ремиссии, которые следуют за повторными флеботомиями, и очевидная неэффективность этого лечения при сопутствующем введении дополнительного железа позволяют предположить, что железо играет роль в чрезмерной продукции порфирита печенью при ППК. ППК встречается особенно часто при сочетании алкоголизма и перегрузки железом.

Роль железа в патогенезе ППК сложна, и для того, чтобы ее объяснить, было выдвинуто несколько гипотез. Железо может непосредственно ингибировать уроген-декарбоксилазу. Однако исследования, в которых использовалась очищенная уроген-декарбоксилаза, приготовленная из эритроцитов человека, показали, что очищенный фермент не ингибируется ионами Fe²⁺ или Fe³⁺. Хроническая перегрузка железом может приводить к перокислительному повреждению богатых липидами митоходниальных и микросомальных мембран в печени экспериментальных животных, но связь этого токсического эффекта с изменениями в печеночном синтезе гема не была четко установлена. Повышенная частота мутации гемохроматоза C282Y в гене, кодирующем человеческий лейкоцитарный антиген класса I-подобного протеина—HFE—была обнаружена у британских пациентов со спорадической ППК. Эта мутация отвечает за большую часть перегрузки железом среди популяций европейского происхождения. Вторая мутация в гене HFE, H63D, также может быть связана с ППК в некоторых популяциях.

Поздняя порфирия кожи (ППК) редко встречается у гетерозигот по каждой из этих мутаций, но 20% британских пациентов с ППК являются гомозиготными носителями C282Y. Гомозиготное носительство C282Y является важным фактором восприимчивости как при I, так и при II типе ППК. Тем не менее, запасы железа увеличены у большинства пациентов с ППК без мутации в HFE-гене (гене гемохроматоза).

Железо может оказывать способствующий эффект на ингибирование уроген-декарбоксилазы галогенизированными углеводородами, и это также может усиливать индукцию ответа печеночной АЛК-синтазы на лекарства. Хотя такое вызванное железом повышение активности АЛК-синтазы могло бы приводить к усилению порфириногенеза, одно лишь это не объясняло бы тип экскреции порфирина, наблюдаемый при ППК. Известно, что добавление двухвалентного железа к ткани печени in vitro приводит к увеличению синтеза порфирина и ингибирует активность уропорфириногенсинтазы (УПГС), что объясняет избыток изомера уропорфирина I типа при ППК. Описана модель мышей с ППК II типа, в которой одна аллель уропорфириногендекарбоксилазы заблокирована, и будучи спарены с нулевыми по HFE мышами они имели потомство с фенотипом по типу ППК.

6. Вирусные инфекции. Существует связь между ППК и инфекцией вируса гепатита С (HCV) и комбинированными инфекциями HCV и ВИЧ. Роль этих вирусов в патогенезе ППК неясна, хотя было предположено наличие некоторой связи с мутацией H63D в гене НFЕ. Также возможно, что эта связь является случайной и вторичной по отношению к неспецифическим гепатотоксичным эффектам этих вирусов.

Из всех известных эффектов алкоголя, эстрогенов, хлорированных углеводородов, железа и вирусных инфекций на синтез гема ясно, что каждый из этих факторов может способствовать чрезмерному порфириногенезу в печени, характерному для ППК. Объем данных, говорящих за то, что сидероз печени является ключевой патологической конечной точкой при ППК, и что другие агенты каким-то образом усиливают способность железа повреждать каталитический участок урогенде-карбоксилазы постоянно увеличивается. Клиническое проявление ППК, таким образом, зависит от взаимодействия ряда факторов, как генетических, так и внешних. Однако не установлено, что прием лекарств, которые были связаны с индукцией острых нейровисцеральных приступов при острых порфириях, усугубляет похожие неврологические кризы в течении ППК.

Везикулы и буллы с последующим образованием эрозий и корок, как правило, возникают в областях хронической травматизации. Хрупкость кожи обычно повышена на дорсальной поверхности кистей. Травмированная кожа покрывается корками, а после разрешения поражений могут образовываться участки рубцевания. Могут появляться многочисленные мелкие мили, особенно на пальцах рук и ладонях. При всех печеночных порфириях, связанных с кожной фоточувствительностью (ППК, ПП и НКП), они имеют оттенок от жемчужно-белого до желтого. Хотя кожные проявления наблюдаются преимущественно на участках, подверженных солнечному воздействию, пациенты часто не знают, что солнечный свет играет важную роль в развитии этих поражений, так как острая болезненная и жгущая фоточувствительность, характерная для эритропоэтических порфирий, при ППК встречается редко. Однако большинство пациентов осознают, что состояние их кожи ухудшается весной и летом и, по-видимому, улучшается осенью и зимой.

К другим кожным симптомам, наблюдаемым при ППК, относятся гиперпигментация и гипопигментация, которые могут быть пятнистыми, напоминая хлоазму. Может отмечаться сочетанный пурпурно-красный («гелиотроп») румянец центральной части лица, особенно окологлазничных областей, который может носить поражающее сходство с полнокровием, наблюдаемом при истинной красной полицитемии. Этот признак не встречается при порфириях костно-мозгового происхождения.

Гипертрихоз (невирилизующий) — это важный диагностический признак, который часто заставляет женщин обращаться к дерматологу. Гипертрихоз лица развивается постепенно и более очевиден у лиц женского пола. Волосы могут различаться по своей структуре от мягких до жестких и по цвету от светлых до темных. Эти волосы особенно хорошо выражены на висках и щеках, но могут иногда, в тяжелых случаях, встречаться на туловище и конечностях. Такие волосы могут продолжать расти, темнеть и утолщаться, особенно на щеках, на лбу между глаз и по границе роста волос на голове. Мужчины могут жаловаться, что бритье становится более затруднительным и что изменился рост их бороды. Особенно тяжелая форма гипертрихоза может возникнуть у маленьких детей с ППК и гепатоэритропоэтической порфирией. По сообщениям о случаях отравления ГХБ в Турции, некоторые дети описывались, как «обезьяноподобные» из-за выраженного гипертрихоза.

Механизм этого явления неизвестен; уровни андрогенов, как сообщается, находятся в нормальных пределах. Возможно, что поверхностные рецепторы или факторы роста кератиноцитов волосяной луковицы активируются двойным воздействием света и порфиринов. Гипертрихоз при ППК обычно медленно улучшается после разрушения избыточных отложений железа в печени.

Склеродермоидные бляшки могут возникать при ППК и ГЭП и обычно развиваются как на коже, подверженной солнечному излучению, так и на участках кожи, защищенных от света. Разрозненные, от восково-желтоватого до белого цвета, индурированные бляшки сильно напоминают очаговую склеродермию или склеродерму как по клиническим, так и по гистопатологическим признакам. Получены данные, указывающие на то, что ППК может встречаться в сочетании с истинной склеродермой, но это, по-видимому, встречается довольно редко. Как упоминалось ранее, уропорфирин I стимулирует синтез коллагена в фибробластах кожи человека. У некоторых пациентов в таких склеродермоидных бляшках развилась кальцификация, что требует удаления и пересадки ткани.

В сочетании с опухолями печени и волчаночном эритематозе ППК-подобные синдромы наблюдаются редко. Был описан субэпидермальный буллезный дерматоз, клинически и гистологически напоминающий ППК. Несколько случаев истинной ППК отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе. Подтверждение диагноза основано на определении значительно повышенных уровней порфиринов в плазме (обычно в 5-100 раз выше нормы) и повышенных уровней изокопропорфирина (ИЗОКОПРО) в кале.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Анализы и гистология при поздней порфии кожи (ППК)"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 30.11.2018