Патогенез порфирий и механизмы их кожных, висцеральных проявлений

а) Патофизиология кожных симптомов при неострых порфириях. Наиболее распространенным кожным симптомом при неострых порфириях является фоточувствительность. Она наблюдается у пациентов при нескольких из этих заболеваний (ППК, ЭПП, ВЭП, ГЭП), а также у пациентов с ПП и НКП, у которых отмечаются как кожные, так и нейровисцеральные проявления. Необходимым условием развития фоточувствительности при порфирии является повышенный уровень порфиринов в плазме и тканях.

Пациенты с ОИП, у которых в значительно повышенных количествах образуются лишь предшественники порфиринов, не обладающие фотосенсибилизирующим действием (АЛК, ПБГ), не страдают фоточувствительностью, точно так же, как и те немногие зарегистрированные пациенты с дегидратаза 6-аминолевулиновой кислоты-дефицитной порфирией.

Пациенты с эритропоэтическими типами порфирии часто жалуются на болезненность, интенсивное жжение и зуд во время или после инсоляции. Был описан эффект «запала» на кожную фоточувствительность при ЭПП, обусловленный воздействием солнечного света; облучение накануне, не вызвавшее практически никакой видимой реакции, усиливает ответ на облучение на следующий день. Причина этого явления не установлена, однако данный феномен позволяет предположить, что восстановления повреждения кожи фотосенсибилизирующими порфиринами может быть пролонгированным.

Эти субъективные симптомы часто отсутствуют у пациентов с хроническими печеночными порфириями, такими как ППК и ПП. Хотя есть некоторые данные о патофизиологии фоточувствительности кожи со склеродермоидными изменениями при хронических печеночных порфириях, причины пигментарных нарушений и гипертрихоза, наблюдаемых у таких пациентов, все еще остаются неустановленными.

Неострые порфирии

Порфирины обладают определенными уникальными фотобиологическими и спектроскопическими свойствами, которые делают их эффективными фотосенсибилизаторами. Важно отметить, что металло-хелированные порфирины (гем или FePROTO—хелированный протопорфирин) не являются фотосенсибилизаторами и не флюоресцируют. Порфирины, которые образуют хелатные комплексы с другими парамагнитными металлами, такими как Mn2+, Со2+ или Zn2+ (например, хлорофилл, цинк-ПРОТО), также не флуоресцируют.

По этой причине пациенты с интоксикацией свинцом, у которых повышен уровень цинк-ПРОТО, не страдают фоточувствительностью. Однако порфирины, не содержащие металлы (например, уропорфирин (УРО), копропорфирин (копро), ПРОТО) в кислых растворах обладают основным пиком абсорбции в области 400-410 нм (полоса Soret); они также демонстрируют четыре дополнительных полосы абсорбции со снижающейся интенсивностью между 500 и 700 нм. Облучение порфиринов спектром полосы Soret приводит к пикам флуоресцентной эмиссии между 550 и 680 нм.

Хотя не существует единого четко установленного пути, который может в настоящее время объяснить фотосенсибилизацию, провоцируемую порфиринами и солнечным светом, выделяют ряд потенциальных клеточных и растворимых факторов, которые, по-видимому, вовлечены в этот процесс. Среди них—активные формы кислорода (АФК) и их воздействие на отдельные клетки (эритроциты, мастоциты, полиморфоядерные клетки и фибробласты) и растворимые медиаторы (система комплемента и матричные металлопротеиназы), которые обсуждаются далее. Вероятно, что комбинация этих факторов, как будет доказано, отвечает за патогенез кожных поражений при порфириях.

Необходимо отметить, что аномалии порфирина могут также возникать при отравлении свинцом, сидеробластной, гемолитической и железодефицитной анемии, почечной недостаточности, холестазе, болезнях печени и желудочно-кишечных кровотечениях. Из всех этих состояний, кожная фоточувствительность была зарегистрирована лишь в редких случаях сидеробластной анемии.

Факторы приводящие к кожным поражениям при порфириях

б) Патофизиология нейровисцеральных симптомов при острых порфириях. Два варианта порфирии—ОИП и дегидратаза АЛК-дефицитная порфирия — не имеют кожных симптомов. При этих заболеваниях дефектные ферменты действуют на раннем этапе биосинтеза гема, и их субстраты являются непрототоксичными предшественниками порфирина. Однако у пациентов как с ОИП, так и с дегидратаза АЛК-дефицитной порфирией, а также ПП и НКП могут развиваться жизнеугрожающие острые нейровисцеральные приступы.

Хотя точный патогенез таких атак понятен не до конца, известно, что предшественники порфирина (δ-аминолевулиновая кислота и порфобилиноген) во время острого приступа высвобождаются печенью в больших количествах, также установлено, что δ-аминолевулиновая кислота обладает нейротоксичным эффектом. Более того, в результате дефектов, связанных с порфирией ферментов, может отмечаться дефицит гема в нервной ткани. Таким образом, вегетативная и периферическая нервная система особенно подвержены нейропатии, вызванной порфирином и его предшественниками.

Острые порфирии

г) Клеточные и растворимые факторы, способствующие фоточувствительности при порфирии:

1. Активные формы кислорода. Такие порфирины, как УРО, КОПРО и ПРОТО, интенсивно абсорбируют свет с длиной волны около 400 нм и более длинного видимого спектра между 580 и 650 нм. Абсорбция приводит к генерации возбуждения молекул порфирина. Первичное состояние возбуждения порфирина имеет чрезвычайно короткий период полураспада, менее 0,01 мкс. Синглетные порфирины в состоянии возбуждения могут спонтанно превращаться в триплетные, еще одно состояние возбуждения, имеющее более низкий энергетический уровень, но более продолжительный период полураспада (от микро- до миллисекунд).

Из-за длительного периода полураспада порфирины в триплетном состоянии с большей вероятностью вступают в реакции с биологическими субстратами и являются возможными кандидатами в медиаторы большинства порфирин-ассоциированных фотобиологических реакций. Возбужденное состояние молекул порфирина в конечном счете должно вернуться к нормальному исходному уровню путем освобождения абсорбированной энергии в виде света (флуоресценция излучается молекулами в синглетном состоянии, а фосфоресценция — молекулами в триплетном состоянии), тепла или путем переноса энергии на клеточные составляющие (клеточные мембраны, органеллы,белки, ДНК).

Возбужденные порфирины в синглетной или триплетной форме могут также трансформировать свою абсорбированную энергию в молекулы кислорода, таким образом создавая активные формы кислорода. Клеточное и тканевое повреждение, вызванное фотостимулированными порфиринами, как полагают, происходит преимущественно в результате формирования активной синглетной формы кислорода (О2), как показано на рисунках ниже. В некоторых случаях сенсибилизированный порфирин может в дальнейшем реагировать с кислородом с образованием пероксида водорода (Н2О2) или с водой с образованием гидроксильных радикалов (ОН).

Такие процессы, при которых активированные формы кислорода играют роль в фотосенсибилизации, относятся к фотодинамическим реакциям. Большинство порфирин-медиированных кожных реакций фотосенсибилизации являются по существу фотодинамическими и могут быть минимизированы или предотвращены, если активный кислород удаляется при помощи процессов инактивации, известных как гашение или удаление примесей.

Хотя описанные теории относительно возбужденных порфиринов и АФК правомерны в простых системах, а несколько базирующихся на них гипотез, объясняющих механизм порфирин-ассоциированной фоточувствительности, были успешно обоснованы, применение их по отношению к сложным тканям, таким как кожа, все еще требует подтверждения.

Флуоресцентные характеристики порфирин содержащей плазмы

2. Эритроциты. Фотовозбужденный протопорфирин вызывает перекисное окисление холестериновых групп в мембране эритроцитов, в то время как уропорфирин и копропорфирин не оказывают подобного эффекта. Данная закономерность наблюдается также и в тучных клетках, полиморфноядерных лейкоцитах (ПЯЛ) и фибробластах, и, как правило, связана с вариабельностью липидно-водного соотношения в различных порфиринах, что, в свою очередь, влияет на их полярность. Липофильный протопорфирин (2-карбоксил-порфирин) в сравнении с гидрофильными корпопорфирином и уропорфирином, наиболее опасен для богатой липидами мембраны.

3. Тучные клетки. Фототоксическое повреждение тучных клеток связано с повышенным уровнем сывороточного гистамина и дегрануляцией тучных клеток дермы. Фототоксичный ответ может быть уменьшен с помощью превентивной терапии антигистаминными препаратами (Н1-блокаторами) или же с помощью интрадермальных инъекций стимулятора секреции тучных клеток (вещество 48/80).

Дегрануляция тучных клеток возникает с пораженной коже пациентов с эритропоэтичной протопорфирией. Облучение порфирин-излеченных тучных клеток in vitro провоцирует высвобождение медиаторов этих тучных клеток, однако эти же клетки, подвергшиеся воздействию меньших доз радиации и протопорфирина, ингибируют гистамин, полученный при стимуляции его секреции. В противоположность этому, секреции медиаторов не наблюдается при воздействии на клетки теми же дозами облучения, но в присутствии уропорфирина.

Эти выводы могут помочь в понимании различий в клинической картине у пациентов с эритропоэтической протопорфирией (ЭПП) и гемохроматозом (хронической гематопорфирией). Повышенное содержание протопорфирина у пациентов с ЭПП может провоцировать выброс медиаторов тучных клеток in vivo после солнечного воздействия, что приводит к боли, зудящей эритеме и отеку. Отсутствие данных проявлений среди пациентов с гемохроматозом можно объяснить неспособностью фотовозбужденного уропорфирина вызывать повреждения тучных клеток кожи.

Фотостимулирующие порфирины
Фотостимулированные порфирины освобождают энергию различными путями при возвращении в их исходное состояние, и это может способствовать разрушающим реакциям в биологических системах.
А — акцептор, А (ох) — окисленный акцептор; hv — лучевая энергия; РР—фотостимулированный порфирин.
Влияние солнца на порфирины
Порфирины в стандартном состоянии могут абсорбировать энергию падающего облучения и претерпеть переход в протовозбужденное состояние.
Протовозбужденные порфирины генерируют активные формы кислорода, повреждающие клетки высвобождением провоспалительных медиаторов,
что, в свою очередь, может привести к деструктивным реакциям в таких биологических системах как кожа.

4. Полиморфноядерные клетки. При воздействии на ПМЯ клетки человека облучения и протопорфирина in vitro повреждается мембрана, в то время как фотовозбужденный уропорфирин не оказывает подобного воздействия. Данные результаты полностью идентичны тем, что были получены при исследовании тучных клеток (см. выше). На модели животных порфирин-индуцированная фототоксичность проявлялась в инфильтрации кожи ПМЯ-клетками, данный ответ был значительно меньше у животных с лейкопенией. Подобные результаты позволяют предположить, что ПМЯ-клетки играют важное, но не решающее, значение в порфирин-индуцированной фототоксичности.

5. Фибробласты. Отличия фототоксических эффектов различных порфиринов были также подтверждены в исследованиях кожных фибробластов. Повышение биосинтеза коллагена наблюдалось в ответ на инкубацию фибробластов в присутствии уропорфирина. Этот эффект не зависит от облучения и может частично объяснить склеродермоидные изменения наблюдающиеся у пациентов с гемохроматозом, возникающие как в защищенной от солнца коже, так и в подвергшейся его воздействию. В противоположность этому, протопорфирин стимулирует фотолизис в фибробластах in vitro.

6. Матричные металлопротеиназы. Установлено, что фотовозбужденный уропорфирин стимулирует интерстициальную коллагеназу (ММР-1), 72 кда коллагеназу 4 типа (ММР-2) и стромелизин-1 (ММР-3) в фибробластах человека in vitro. Стимуляция матричных металлопротеаз порфирин- фотосенсисибилизацией предполагает, что активация/высвобождение этих ферментов может содействовать возникновению пузырных элементов.

7. Система комплемента. Система комплемента активируется фотовозбужденными порфиринами, такими как уропорфирин и протопорфирин. При воздействии in vitro излучением полосы Сорэ (Soret) активируется каскад комплемента и высвобождаются анафилотоксины. Облучение кожи пациентов с ЭПП и гемохроматозом излучением полосы Сорэ in vivo также стимулирует синтез анафилатоксинов. Гранулярные и гомогенные депозиты мембранатакующего комплекса С5b9 комплемента обнаружены в кожных биоптатах пациентов с гемохроматозом. Также примечательно, что ферменты пути местного тканевого метаболизма гема могут быть ключевым фактором кожной восприимчивости к порфириновой фотосенсибилизации.

На модели мышей с ЭПП показано, что после трансплантации костного мозга от животного с ЭПП к дикой мыши кожа реципиента сохраняла устойчивость к фотосенсибилизации, несмотря на высокие уровни порфиринов плазмы, следовательно нормальный уровень феррохелатазы реципиента каким-то образом защищает его от фототоксичности.

В заключение можно сделать вывод, что кожная фототоксичность при порфириях напрямую связана с взаимодействием порфиринов и облучения спектра Сорэ или других диапазонов солнечного спектра, что приводит к появлению активных форм кислорода. Это, в свою очередь, может вызывать липидную пероксидацию и повреждение клеточных мембран. Высвобождение медиаторов и ферментов из таких клеток, как мастоциты и полиморфоядерные лейкоциты, способствует воспалительному ответу. Различия в растворимости, вызванные липидно-водным распределением порфиринов, могут отвечать за поражающие виды кожных проявлений, наблюдаемых при разных типах порфирии. Важно отметить, что порфириногены (редуцированные порфирины) являются истинными промежуточными веществами в процессе синтеза гема.

Необратимо окисленные порфирины, за исключением ПРОТО, не функционируют в качестве субстратов для ферментов в этом процессе. Таким образом, порфирины на самом деле являются побочными продуктами синтеза гема, которые представляют особый интерес для дерматологов из-за их уникальных фотосенсибилизирующих качеств.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Поздняя порфирия кожи (ППК) - эпидемиология, этиология, патогенез"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 30.11.2018

Материалы подготовлены и размещены для образовательных целей медицинских работников.
Ни один из материалов не может быть применен на практике без консультации лечащего врача.
Вопросы и замечания просим присылать на адрес admin@medicalplanet.su
По адресу выше мы также оперативно предоставим вам координаты автора, заинтересовавшей вас статьи.