В первую очередь должен быть тщательно собран анамнез с целью выявить внешний токсин (например алкоголь, эстроген или хлорированный углеводород), который мог послужить триггерным фактором для развития заболевания. При наличии инфекции HCV или ВИЧ должна быть назначена соответствующая терапия. Устранение воздействия токсина может приводить к постепенному улучшению. Однако у большинства пациентов с ППК для достижения терапевтического эффекта необходимо интенсивное лечение.

Такая терапия в настоящее время заключается либо в повторных флеботомиях, либо в приеме пероральных противомалярийных препаратов (хлорохин или гидроксихлорохин), либо в комбинации этих двух методов. Другие описанные формы лечения включают назначение хелаторов железа и перорального холестирамина.

а) Флеботомия. Флеботомия до сих пор является методом выбора при лечении поздней порфирии кожи (ППК). Многочисленные сообщения указывают на безопасность и эффективность этого метода лечения, который предложил Ippen. Флеботомия эффективна, так как при этом разрушаются избыточные отложения железа в печени, типичные для поздней порфирии кожи. Биохимическая ремиссия поздней порфирии кожи достигалась у пациентов, которым проводилась флеботомия, как с избыточным уровнем железа, так и с нормальными уровнями его запасов.

Восполнение железа после достигнутой при проведении флеботомии ремиссии поздней порфирии кожи приводило к биохимическому и клиническому обострению болезни. Одно лишь воздержание от внешних триггерных факторов, особенно от алкоголя, может вызвать клиническую и биохимическую ремиссию, хотя для этого может потребоваться несколько месяцев и даже лет.

Эффективность флеботомии может быть связана с несколькими механизмами:

1. Воздействие железа на АЛК-синтазу. Железо может усиливать индуктивный ответ АЛК-синтазы на лекарственные препараты и печеночный порфриногенный ответ на ГХБ у экспериментальных животных, и его разрушение может приводить АЛК-синтазу в менее индуцированное состояние и, таким образом, уменьшить порфириногенез в печени.

2. Разрушение железа влияет на другие ферменты цикла гема. Двухвалентное железо ингибирует уроген-декарбоксилазу и повышает уровень печеночного синтеза порфирина из АЛК или ПБГ, при этом удаление железа может позволить активности уроген-декарбоксилазы вернуться к нормальному уровню и/или снизить избыточный порфириногенез. Эта гипотеза была подтверждена на мышах, у которых перегрузка железом ингибировала фермент.

3. Влияние железа на пероксидацию липидов в печени вторично по отношению к АФК. Разрушение железа может обращать эту реакцию печени на перегрузку железом.

4. Воздействие железа на оксидацию УРО. Удаление железа может приводить к снижению способности двухвалентного металла необратимо окислять субстрат урогена до неметаболизируемых порфи-ринов. Первым продуктом на пути окисления уропорфириногена до уропорфирина является уропорфометилен, в котором метановый мостик подвергается окислению. Этот метаболит является ингибитором уропорфириногендекарбоксилазы.

Флеботомия проводится в амбулаторных условиях. Общее количество выпускаемой крови значительно варьирует, обычно от 1500 до 12000 мл. Удобнее всего использовать пластиковые контейнеры для крови, которые можно найти в любом банке крови. Почти 500 мл крови выпускается с интервалами раз в неделю или раз в две недели до тех пор, пока уровень гемоглобина не снизится до примерно 10 г/дл, или пока уровень сывороточного железа не упадет до 50-60 мкг/дл. Некоторые полагают, что флеботомии должны проводиться до тех пор, пока уровень сывороточного ферритина не снизится до нижней границы нормы. Пациентов активно убеждают прекратить или снизить потребление порфириногенных агентов, так как обычно это ускоряет клиническую и биохимическую ремиссию.

Особенно важно заверить пациента в том, что клиническое улучшение может не быть очевидным сразу после флеботомий. Выделение порфиринов продолжает снижаться еще долгое время после прекращения флеботомий. У более чем 90% пациентов, проходивших лечение с помощью регулярной флеботомии, экскреция уропорфирина с мочой достигает нормального уровня (100 мкг/сут) в течение 5-12 месяцев. Первым клиническим симптомом является исчезновение пузырей, после чего в течение 3-18 месяцев уменьшается ранимость кожи и гипертрихоз. Даже склеродермоидные изменения могут медленно разрешаться, хотя для этого может потребоваться нескольких лет.

Получены первые результаты продолжительного наблюдения после лечения, в большинстве случаев при рецидивах эффективность курсов флеботомии была достаточно высока. Продолжительность ремиссии, вызванной флеботомиями, сильно различается и составляет от шести месяцев до десяти лет и более. По меньшей мере 10-20% пациентов перенесут рецидив в течение одного года.

Флеботомия — это безопасный, эффективный и относительно простой метод лечения с минимальной связанной с ним заболеваемостью. Некоторые пациенты могут жаловаться на легкую или умеренную утомляемость и слабость во время периода лечения, но обычно это проходит, как только нормализуется уровень гемоглобина. Флеботомия остается методом выбора для пациентов с неосложненной ППК. Доступность более эффективных пероральных железохелатирующих средств, таких как деферипрон и деферазирокс, предполагает их использование в качестве логичной альтернативы флеботомии при развитии перенасыщенности железом при ППК.

б) Противомалярийные препараты. Некоторым пациентам не рекомендуется или противопоказано проведение флеботомий из-за наличия анемии, сердечно-легочных заболеваний или ВИЧ-инфекции. В таких случаях эффективным альтернативным методом лечения являются низкие дозы противомалярийных препаратов. Применяются противомалярийные аминохинолины хлорохин и гидроксихлорохин. В 1957 г. было впервые сделано предположение, что хлорохин является эффективным при лечении ППК. У пациента, получавшего данный препарат в дозе 500 мг ежедневно на протяжении нескольких месяцев, кожные симптомы болезни разрешились в течение одного года.

Однако такие дозы могут вызывать тяжелую гепатотоксичность у многих пациентов с ППК, и в настоящее время этот подход считается неприемлемым.

Применяемая вместо этого терапия хлорохином в низкой дозировке — 125 мг два раза в неделю — является эффективной при лечении ПК и позволяет избежать гепатотоксчных эффектов высоких доз. Помимо успешного результата терапии у отдельных пациентов и небольших групп больных, низкие дозы хлорохина (125 мг два раза в неделю в течение 8-18 мес.) также продемонстрировали эффективность в выборке более чем 100 пациентов с поздней порфирией кожи (ППК). Функциональные печеночные пробы и определение уровня экскреции порфиринов с мочой проводились ежеквартально, лечение продолжалось до тех пор, пока уровень УРО в моче не становился менее 100 мкг/сутки. Обычно для этого требуется терапия продолжительностью 6-12 месяцев.

Исследования, изучающие сравнительные характеристики флеботомий и низких доз хлорохина, предполагают, что эти два метода обладают одинаковой эффективностью и, более того, клиническая и биохимическая ремиссия, достигнутая при помощи хлорохина, по-видимому, по всем параметрам идентична ремиссии после флеботомий. Однако были получены сообщения о случаях быстро развившихся рецидивов у пациентов, получавших гидрохлорохин, таким образом, вероятно, что хлорохин является более предпочтительным препаратом. Механизм действия хлорохина может быть связан с образованием водорастворимых комплексов препарата с порфиринами, которые затем выводятся из печени. Однако Taljaard и соавт. полагают, что хлорохин хелирует железо в гепатоцитах, и что связанное железо затем удаляется.

Комбинированная терапия флеботомиями и хлорохином может снижать тяжесть гепатотоксических реакций на хлорохин и также ускорять ремиссию заболевания. Пациентам проводится серия из 1-4 флеботомий до начала лечения хлорокином (250 мг ежедневно в течение семи дней). Процедура повторяется при появлении биохимических или клинических признаков рецидива, что может произойти в течение 1-2 лет. Следует отметить, что несмотря на тенденцию противомалярийных препаратов вызывать гепатотоксические реакции у пациентов с поздней порфирией кожи, данных о том, что ухудшение при гепатоцеллюлярных нарушениях, характерных для ППК, является следствием лечения этими препаратами, нет. Противомалярийные препараты могут вызывать ретинопатию, но назначение их в низких дозах позволяет снизить риск этого осложнения до минимума. Пациентам, получающим противомалярийные препараты, предварительное лечение и офтальмологическое обследование должны проводиться раз в полгода.

Пациентам с ППК и почечной недостаточностью проведение флеботомии невозможно. В отдельных случаях была эффективна комбинация высоких доз рекомбинантного эритропоэтина и флеботомий в небольших объемах.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Гепатоэритропоэтическая порфирия (ГЭП) - клиника, диагностика, лечение"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 30.11.2018