а) Механизм действия. Так же как и связывающие H₁-препараты, Н₂-антигистаминные средства являются инверсными агонистами, которые связывают рецепторы Н₂, встречающиеся в организме повсеместно, в том числе на эпителиальных и эндотелиальных клетках. Недавно получены сведения о том, что рецепторы Н₂ экспрессированы также на тучных клетках и дендритных клетках кожи.

Связывая эти рецепторы, Н₂-антигистаминные препараты обусловливают проницаемость кожных сосудов, местное высвобождение воспалительных медиаторов и рекрутирование клеток, а также презентацию антигенов, однако эти механизмы еще плохо изучены и их клиническое значение неизвестно.

б) Фармакокинетика. Антигистаминные препараты типа Н₂ быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта, достигая пиковой концентрации через 1 -2 часа после приема. Они подвергаются интенсивному метаболизму в печени и выводятся почками. Лишь небольшая пропорция циметидина абсорбируется из желудка; большей частью абсорбция происходит в тонком кишечнике. Период полураспада циметидина в плазме составляет два часа. Примерно 69% препарата в неизмененном состоянии выделяется с мочой.

Период полураспада в плазме рантидина составляет 2-3 часа у здоровых взрослых, он дольше у лиц с заболеваниями печени или почек, а также у пожилых людей. Препарат и его метаболиты выделяются главным образом с мочой. Фамотидин имеет период полураспада в плазме от трех до восьми часов. У пациентов с почечной недостаточностью период полураспада фамотидина может превышать 20 часов. Низатидин имеет период полураспада от одного до двух часов, а продолжительность действия препарата достигает 10 часов. Низатидин выводится главным образом почками в течение 16 часов. Пища не влияет на биодоступность принимаемого внутрь низатидина. Данные препараты относительно липофильные и их проникновение через гематоэнцефалический барьер ограничено.

в) Показания в дерматологии. Имеется мало данных контролируемых исследований о применении Н₂-блокаторов для лечения дерматологических заболеваний. Чаще всего эти препараты применяются в дополнение к Н₁-антигистаминным препаратам в торпидных случаях хронической крапивницы и ангиоотека. В двойном слепом перекрестном исследовании более выраженное уменьшение зуда, а также количества, размера и тяжести волдырей, наблюдалось в случае комбинированного применения гидроксизина и циметидина, чем при применении только гидроксизина.

Подобные наблюдения были сделаны для хлорфенирамина в комбинации с циметидином. Комбинированная терапия антигистаминными препаратами типов Н₁ и Н₂ помогает также уменьшить зуд и волдыри при системном мастоцитозе и пигментной крапивнице. Двойное слепое перекрестное исследование хлорфенирамина и циметидина указывает на то, что такая комбинированная терапия эффективна в уменьшении зуда и волдырей.

Имеются редкие сообщения о применении циметидина для лечения зуда вследствие различных медицинских состояний, таких как истинная полицитемия и приливы при карциноидном синдроме. У отдельных пациентов высокие дозы циметидина эффективны в лечении вульгарных бородавок.

г) Режимы дозирования. Режимы дозирования Н₂-антигиста-минных препаратов представлены в таблице ниже.

д) Начало лечения. Для лечения дерматологических заболеваний Н2-анти-гистаминные препараты обычно применяются в комбинации с Н₁-антигистаминными препаратами после того, как попытка терапии только Н₁-антигистаминными препаратами оказалась неэффективной. В большинстве случаев лечение Н₂-антигистаминными препаратами можно начинать без какого-либо специального лабораторного скрининга. Самое большое внимание должно уделяться системе СУР печени и потенциалу лекарственных взаимодействий, поэтому список принимаемых пациентом лекарств должен быть тщательно изучен до начала терапии. Ранитидин обладает меньшим ингибирующим действием на систему СУР, чем циметидин, и является предпочтительным из Н₂-антигистаминных препаратов в ситуациях, где особую тревогу вызывают лекарственные взаимодействия.

Пациентам с пониженным клиренсом креатинина требуется корректировка дозы. Пациентам, принимающим сердечный препарат дофетилид, абсолютно противопоказан цитметидин из-за риска удлинения QT-интервала и угрожающих жизни сердечных аритмий.

е) Контроль в ходе лечения. Результаты терапии оцениваются в ходе наблюдений за клиническими признаками и симптомами (например, тяжестью зуда, количеством, размером и частотой волдырей). Что касается токсичности лекарства, особого контроля, кроме обычного наблюдения за проявлениями побочных эффектов, в большинстве случаев не требуется. Для пациентов с тромбоцитопенией в анамнезе показан общий анализ крови до начала терапии Н₂-антигистаминными препаратами, так как сообщалось о тромбоцитопении у нескольких пациентов, как об идиосинкратическом эффекте вследствие приема этих лекарств.

ж) Риски и меры предосторожности. Н₂-антигистаминные препараты могут вызывать несколько эффектов со стороны ЦНС, в том числе спутанное сознание, головную боль и головокружение. Эти эффекты частично зависят от дозы препарата. К другим побочным действиям относятся сонливость, недомогание, мышечная боль, диарея и запор. Сообщалось о редких случаях гранулоцитопении. Подавляя секрецию желудочного сока, Н₂-антигистаминные препараты могут способствовать развитию инфекций в полости рта и повышать риск пневмонии у иммунокомпромиссных лиц, в том числе диабетиков, пожилых людей и пациентов с иммунодефицитом. Препараты этого класса могут маскировать симптомы карциномы желудка. Циметидин и ранитидин подавляют активность спиртовой дегидрогеназы, что приводит к повышению уровней алкоголя в крови.

К редким побочным эффектам циметидина относятся гинекомастия у мужчин, иногда с возрастанием уровней пролактина; галакторея с повышенными уровнями пролактина и потеря либидо у женщин; импотенция и уменьшение количества спермы у молодых людей. Сообщалось также о редких дерматологических побочных эффектах, в том числе алопеции и уртикарном васкулите.

Ранитидин связывается с андрогенными рецепторами и не усиливает клеточный иммунный ответ. Ранитидин может влиять на автономный физиологический контроль сердечно-сосудистой системы, изменяя парасимпатическое и симпатическое влияние. Изменение симпатовагинального баланса сердечной деятельности может обусловливать склонность к аритмиям, в частности брадиаритмиям, после внутривенной инфузии.

Фамотидин и низатидин ассоциируются с небольшим количеством побочных эффектов; они также меньше подавляют систему СУР и поэтому реже участвуют в лекарственных взаимодействиях.

з) Лекарственные взаимодействия. Ингибируя систему СУР, циметидин увеличивает сывороточные уровни многих препаратов, включая самые распространенные лекарственные средства, которые назначаются многим больным. Следует помнить, что циметидин повышает уровни варфарина и может вызвать опасное повышение протромбинового времени и риск кровотечения. Циметидин взаимодействуют также со многим сердечными лекарствами, в том числе несколькими бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, амиодароном и антааритмическими препаратами. Как уже упоминалось, применение циметидина противопоказано пациентам, принимающим дофетилид. К другим распространенным лекарствам, которые взаимодействуют с циметидином относятся фентоин, метформин, сульфонилмочевины и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

Хотя ранитидин взамодействует с другими лекарствами реже, чем циметидин, значительная степень взаимодействия отмечается с фентанилом, метопрололом, мидазоламом, нифедипином, теофилином и варфарином. Ранитидин может уменьшать абсорбцию диазепама и уменьшать его концентрацию в плазме на 25%. Фамотидин и низатидин вызывают меньше лекарственных взаимодействий.

и) Особые группы пациентов:

1. Дети. Из всех Н₂-антигистаминных препаратов у детей сравнительно хорошо изучена фармакокинетика ранитидина и фамотидина, эти лекарства имеют приемлемые профили безопасности при соответствующей дозировке. Циметидин и низатидин не рекомендуется назначать детям. Одним из уникальных для детей является редкий, но присущий всему классу препаратов риск некротизирующего энтероколита у новорожденных.

2. Пожилые люди. Пациентам пожилого возраста требуется корректировка доз в сторону уменьшения с учетом пониженного клиренса креатинина, а также внимательное изучение списка всех принимаемых медикаментов. Пожилые пациенты в большей степени подвержены нарушениям со стороны ЦНС, таким как спутанность сознания и головокружение.

3. Беременные женщины. Н₂-антигистамин ные препараты в случае беременности отнесены FDA к категории В. Циметидин, ранитидин, фамотидин и низатидин выделяются с грудным молоком; не исключено воздействие на грудного младенца.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Терапевтические препараты с антигистаминным действием в дерматологии"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 5.9.2019