Местные иммуномодуляторы представляют собой нестероидные препараты, которые нацелены на иммунную систему для достижения терапевтического эффекта на коже. Макролактамы, пимекролимус и такролимус, действуют как противовоспалительные средства, связываясь с иммунофилином и ингибируя производство цитокинов. Аминовое соединение имидазохинолина, имиквимод, индуцирует производство интерферона (ИФН) и усиливает иммунные реакции, хотя сейчас клинические испытания проходят несколько более мощных аналогов.

Местные ингибиторы кальциневрита (пимекролимус, такролимус) - краткий обзор:

- Местные нестероидные противовоспалительно действующие вещества.

- Разрешены Управлением по контролю качества продуктов и лекарств США для кратковременной и интермиттирующей длительной терапии атопического дерматита у пациентов старше двух лет.

- Разрешены в Европе для применения два раза в неделю с целью профилактической терапии атопического дерматита у пациентов старше двух лет.

- Подробно изучены, отличный профиль краткосрочной безопасности и эффективности при правильном применении.

- Наиболее распространенным побочным эффектом является жжение и покалывание на месте аппликации, что наблюдается у 10-40% пациентов.

- В связи с теоретическим риском системной иммуносупрессии и малигнизации на этикетки препаратов нанесено соответствующее предупреждение в черной рамке.

- Широкое применение вне инструкции не рекомендуется до получения более определенных результатов о долгосрочной безопасности.

а) Местные ингибиторы кальциневрина. Межклеточные сигнальные пути строго контролируются для поддержания иммунного гомеостаза. Центральным регулятором иммунных сигнальных путей, которые контролируют активацию лимфоцитов и производство цитокинов, является ядерный фактор семейства транскрипционных факторов активированных Т-клеток (NFAT). В отсутствии опосредуемой рецепторами и зависимой от кальция сигнализации, NFAT изолируется в цитоплазматическом компартаменте в неактивном фосфорилированном состоянии. Сигнальные пути, исходящие от антигенных рецепторов, индуцируют кальций-зависимую активацию кальциневрина, который удаляет фосфориляцию с NFAT, что приводит к транслокации ядра и экспрессии провоспалительных генов. Такролимус и пимекролимус «гасят» воспаление, взаимодействуя со связывающим FK-506 белком (FKBP). Такое взаимодействие между лекарством и белком мешает кальциневрину дефосфорилировать NFAT, блокируя таким образом транслокацию его ядра. Плейотропные эффекты ингибиторов кальциневрина включают уменьшение Т-клеточной пролиферации и сокращение производства воспалительных цитокинов интерлейкина-2 (ИЛ-2), ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-12, фактора некроза опухоли и ИФН-у.

По сравнению с циклоспорином, такролимус действует в 10-100 раз сильнее, имеет более низкий молекулярный вес и лучше проникает в кожу. Эти улучшенные фармакологические свойства такролимуса явились основанием для экспериментов, показавших его способность местно ингибировать контактную гиперчувствительность, и для последующей разработки препарата в форме мази для лечения атопического дерматита. После терапии местным такролимусом в ходе трехнедельного контролируемого исследования у 70% пациентов отмечалось улучшение от умеренной до отличной степени, а у 30-40% пациентов улучшение составило более 90%. В целом ответ на терапию местным такролимусом был самым лучшим и самым быстрым на участках с тонкой кожей, таких как лицо, шея и туловище. Во время ремиссий частоту применения препарата уменьшают, однако при ее прекращении наблюдаются повторные обострения заболевания. Ответ на терапию медленный (в течение дней и недель), часто неполный на конечностях (особенно кистях и стопах) и у пациентов с лихенификацией очагов. Примерно у 25% пациентов, особенно у лиц с наиболее тяжелым заболеванием, удовлетворительного терапевтического ответа не наблюдается.

Кроме того, пациенты должны понимать, что могут случаться обострения атопического дерматита, которые иногда требуют применения терапии местными или системными кортикостероидами. Основным преимуществом местного такролимуса является возможность продолжительной поддерживающей терапии и отсутствие необходимости в постоянном применении местных кортикостероидов. Коо и соавт. недавно отметили 91% уменьшения площади поражения кожи в исследовании примерно 8000 взрослых и детей, применявших местно такролимус в течении 18 месяцев без значительных побочных действий. В других долгосрочных исследованиях терапии такролимусом не обнаружено, в частности признаков атрофии кожи, фактов возрастания кожных инфекций (их мало или они отсутствуют), кроме незначительного повышения частоты инфекции вируса простого герпеса в некоторых исследованиях, не отмечается наличия гипертензии, почечной токсичности или кумуляции препарата в крови у пациентов старше двух лет.

К побочным эффектам относятся в первую очередь жжение и зуд у 30-40% пациентов в месте применения препарата, особенно в областях обострения заболевания, экскориаций и эрозий. Эти симптомы обычно затихают в пределах нескольких дней по мере заживления кожи. Однако некоторые пациенты продолжают испытывать неприятное жжение, и этот эффект выражен сильнее, если на кожу воздействует тепло, например в летнюю погоду, в горячих банях или при приеме горячих ванн. Проблемы с ощущением жжения у детей в целом выражены меньше. До 10% пациентов испытывают симптомы приливов при употреблении алкоголя. Инфекции не являются значительной проблемой для пациентов, получающих терапию такролимусом. В связи с применением такролимуса и пимекролимуса наблюдались как акнеформные, так и розацеаподобные высыпания, которые необходимо контролировать. К другим побочным действиям относятся гриппоподобные симптомы и головная боль.

Иногда наблюдаются стафилококковые кожные инфекции, но они протекают не хуже, чем до лечения такролимусом, причем исследования фактически показывают уменьшение колонизации Staphylococcus Aureus в ходе длительной терапии. Несмотря на теоретическую возможность иммуносупрессии, значительного возрастания частоты или тяжести бородавок, инфекций Varicella или контагиозного моллюска не отмечается. В клинических испытаниях отмечалось несколько случаев герпетической экземы, но риск этого осложнения может также исходить от имеющегося атопического дерматита.

Известно, что иммуносупрессия, вызванная системными ингибиторами кальциневрина, повышает относительный риск посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания и индуцируемых ультрафиолетовым светом кожных карцином у реципиентов трансплантатов, что вызывает теоретическую обеспокоенность по поводу развития злокачественных неоплазий при длительном применении местных препаратов этих веществ. Небольшое количество постмаркетинговых сообщений о лимфоме или злокачественном заболевании у пациентов, применявших такролимус местно, в сочетании с биологически вероятным риском, связанным с применением местного ингибитора кальциневрина, явились теми факторами, которые послужили основанием для призыва Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств США (FDA) к размещению предупреждения в черной рамке на упаковках препарата. Недавно в исследовании методом «случай-контроль» оценивалась связь между топическими иммуносупрессантами и лимфомой в группе пациентов с атопическим дерматитом, повышенного риска лимфомы при применении местных ингибиторов кальциневрина (МИК) выявлено не было. При внимательном изучении этих сообщений независимыми онкологами и объединенными группами специалистов не было обнаружено свидетельств повышенного риска лимфомы или рака. Однако для развития таких явлений требуются многие годы постоянной иммуносупрессии, поэтому необходимо тщательное наблюдение за пациентами, которым рекомендуется соблюдать осторожность и принимать меры защиты от воздействия солнца.

Помимо озабоченности по поводу гематологической злокачественности, сообщалось также о пигментированных неоплазиях, ассоциированных с применением МИК. В серии случаев у трех пациентов развились очаговые пигментированные высыпания на месте применения МИК, которые при гистологическом исследовании были идентифицированы как лентиго. Мы также имеем опыт наблюдения подобных лентиго на месте применения МИК. Из опыта этих случаев возникает вопрос о том, не предрасполагает ли хроническое применение МИК к развитию меланомы. Опубликовано сообщение о быстром росте меланомы, развившейся у ребенка во время курса лечения витилиго местным такролимусом. Хотя это сообщение остается единичным, целесообразно рекомендовать пациентам соблюдать солнцезащитные мероприятия при применении МИК. Кроме того, при применении МИК с пациентом следует обсудить пользу самостоятельного наблюдения за изменением родинок и необходимость тщательного клинического осмотра кожи.

Пимекролимус имеет сходную с такролимусом структуру и взаимодействует с тем же белком FKBP, ингибируя активацию кальциневрином фактора транскрипции NFAT. Однако его клиническая эффективность ниже, чем у такролимуса, что отражается в пониженной аффинности при связывании белка, поэтому необходима более высокая концентрация лекарства в препарате местного действия. Системное иммуносупрессивное действие местного пимекролимуса также очень незначительное, что отражается в более широкой границе безопасности. В клинических испытаниях участвовали дети, начиная с трехмесячного возраста, хотя разрешение FDA ограничено двухлетним возрастом. Недавнее исследование 76 младенцев и детей показало устойчивое благоприятное воздействие терапии пимекролимусом без значительных побочных эффектов в течение двух лет. У двух участников исследования развилась герпетическая экзема. Как и в случае с такролимусом, отдельные постмаркентинговые сообщения о лимфоме и малигнизации привели к предложению FDA о размещении предупреждения в черной рамке на этикетках всех медикаментов этого класса, но эта обеспокоенность в настоящее время остается теоретической. У отдельных пациентов были обнаружены следы препаратов в крови, однако высоких или длительно стойких уровней не отмечалось. Первоначальные исследования системного пимекролимуса были многообещающими, однако ввиду противоречий с предупреждением в черной рамке, дальнейшая разработка препарата застопорилась.

б) Фармакокинетика. В клинических испытаниях взрослых и детей в возрасте от двух лет всесторонне изучали двукратное ежедневное применение 0,03% и 0,1% мази такролимуса. Исследование фармакокинетики показало начальную перкутанную абсорбцию у пациентов с атопическим дерматитом в пределах 10-20%, но в целом к концу недели лечения, по мере заживления и восстановления кожного барьера уровни препарата в крови не определялись. В редких случаях концентрация в крови превышала 2 нг/мл, в отличие от минимальных уровней 5-15 нг/мл у реципиентов трансплантатов, которые получали системную терапию такролимусом. Примечательным исключением является применение местного такролимуса у пациентов с синдромом Нетертона, у которых могут наблюдаться уровни препарата в крови в пределах или выше минимальной терапевтической концентрации, установленной для получающих системный такролимус реципиентов органных трансплантатов.

В открытом исследовании двукратного ежедневного применения пимекролимуса у младенцев в возрасте от 5,7 до 9, 11 месяцев с исходным умеренным или тяжелым атопическим дерматитом Lakhanpaul и соавт. не обнаружили накопления препарата, системные концентрации при этом были в пределах от величины ниже уровня обнаружения до 1,94 нг/мл. В ходе этого испытания, длившегося в течение года, не было отмечено значительных нежелательных побочных действий.

в) Начало лечения. В свете недавно возникших опасений по поводу долгосрочной безопасности и вопросов, которые возникли после размещения на этикетках препаратов предупреждения в черной рамке, терапия местными ингибиторами кальциневрина начинается с рассмотрения этих проблем с пациентами или их родителями. Данные препараты должны рассматриваться как терапия второй линии и показаны в том случае, когда стандартная терапия, включая местные стероиды и эмоленты, оказалась либо неэффективной, либо пока еще не принесла достаточной клинической или фармакоэкономической пользы по сравнению с местными стероидами. При принятии решения о проведении терапии местными ингибиторами кальциневрина следует уделить внимание выбору между такролимусом и пимекролимусом. Пимекролимус имеется в форме 1% крема и показан при легком или умеренном атопическом дерматите. Такролимус выпускается в двух концентрациях: 0,03% для детей в возрасте от 3 до 15 лет и 0,1% для пациентов в возрасте 16 лет и старше. Местный такролимус создан на основе мази и показан для умеренного и тяжелого атопического дерматита. В Европе одобрено применение два раза в неделю для предотвращения рецидивов на участках многократных обострений; сообщается, что применение 2-3 раза в неделю на участках поражения в период ремиссии уменьшает потребность в применении топических стероидов.

Оба препарата активно изучались и при краткосрочном применении имеют отличные показатели безопасности и эффективности по сравнению с плацебо. Поэтому при выборе из двух препаратов учитывается предпочтительная для пациента основа, а также тяжесть заболевания с тем, чтобы подобрать наиболее подходящую индивидуальную терапию. Paller и соавт. провели три сравнительных исследования и установили, что такролимус эффективнее пимекролимуса при сходном профиле безопасности.

Пимекролимус или такролимус применяют экономно, только на пораженные участки кожи, два раза в день. Следует наносить минимальное количество лекарства и прекращать лечение на тех участках, где симптомы красноты и зуда разрешились в течение одной недели. Применение вспомогательных веществ, таких как эмоленты, рекомендуется продолжать. При аппликациях препарата после приема ванны, как часто рекомендуется, вначале наносят пимекролимус или такролимус на пораженные участки, а затем эмоленты на непораженную кожу. Жжение в месте применения ингибиторов кальциневрина может быть сильнее на участках экскориаций. Следует предпринять усилия по ограничению таких участков на коже и провести предварительное лечение местным стероидом в течение 2-7 дней, что поможет пациенту выполнить мероприятия запланированной терапии.

г) Контроль в ходе лечения. В случае эффективности местные ингибиторы кальциневрина можно включить в долгосрочную терапевтическую схему для атопического дерматита. Лечащий врач должен быть уверен, что пациенты применяют эти препараты с интервалами и только для лечения активного дерматита. Нежелательные побочные действия, включая реакции на месте аппликации, необходимо контролировать. Следует исключать наличие кожных инфекций, проявляя особое внимание к герпетической экземе, поскольку в нескольких предмаркетинговых испытаниях было отмечено незначительное повышение частоты этой инфекции. Любые признаки лимфа-денопатии следует документально фиксировать и тщательно контролировать. Целесообразно осмотреть кожу на наличие признаков злокачественного заболевания. Рутинный серологический мониторинг не показан, однако если клинические данные указывают на возможность системной иммуносупрессии, то определяют уровни пимекролимуса или такролимуса в сыворотке. При определении концентрации в крови следует вначале удалить все остатки препарата, особенно в локтевой ямке, типичной области внутривенных инъекций и локализации атопического дерматита. Если этого не сделать, то уровни лекарства могут быть ложно повышены. Несмотря на успокаивающие данные о безопасности препарата, противоречия в вопросе размещения предупреждения в черной рамке напоминают о том, что пока нет четких данных о долгосрочной безопасности. Поэтому следует сохранять бдительность в отношении потенциальных побочных эффектов местных ингибиторов кальциневрина, в том числе иммуносупрессии и малигнизации.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Имиквимод при болезнях кожи: показания, дозирование, побочные эффекты"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 20.8.2019