Имиквимод при болезнях кожи: показания, дозирование, побочные эффекты

Имиквимод - краткий обзор:

- Местная иммунотерапия показана для лечения аногентиальных бородавок, поверхностной базальноклеточной карциномы и актинического кератоза.

- Небольшая молекула модулятора иммунного ответа в семействе имидазохинолинов.

- Индуцирует гетерогенные иммуноопосредованные реакции, в том числе антивирусные, противоопухолевые, антиангиогенные, и действует как адъювантная вакцина.

- Целенаправленная терапия приводит к выработке воспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли-α и интерферона-γ, что усиливает клеточный иммунный ответ.

- Наиболее распространенными побочными действиями являются жжение и ирритантный контактный дерматит на месте аппликации.

Местные иммуномодуляторы
Механизм действия имиквимода.
АРС = антиген-презентирующая клетка; INF = интерферон; Ig-G2A = иммуноглобулин G2A; IL = интерлейкин;
IP-10 = индуцируемый интерфероном белок 10; МСР-1 = макрофагальный хемоаттрактантный белок 1; MIP = макрофагальный воспалительный белок;
NF-кВ = ядерный фактор кВ; NK = естественная клетка-киллер; PDC=периферическая дендритная клетка;
PMN = полиморфноядерный нейтрофил; Th = Т-хелпер; TLR = толл-подобный рецептор;TNF-α = фактор некроза опухоли а.

а) Механизм действия. Имиквимод уникален тем, что усиливает как приобретенную, так и врожденную иммунную функцию. Применяемый местно имиквимод индуцирует местный синтез цитокинов в кератиноцитах и других клетках. Имиквимод действует как агонист опосредуемых толл-подобными рецепторами TLR-7 и -8 сигнальных каскадов, что приводит к секреции провоспалительных цитокинов, таких как ИНФ-α и ИНФ-γ, фактор некроза опухоли-α, ИЛ-1, антагонист рецептора ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12, колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов и хемокин ИЛ-8, макрофагальный воспалительный белок 1α и моноцитарный хемотаксический белок I. Имиквимод стимулирует также врожденный иммунный ответ, усилия активность естественных клеток-киллеров, а также макрофагов и клеток Лангерганса и индуцируя пролиферацию и созревание В-лимфоцитов. Кроме того, имиквимод оказывает прямое про-апоптотическое действие на опухолевые клетки.

Было показано, что имиквимод является эффективным средством терапии аногенитальных бородавок. Было проведено 16-недельное исследование с участием 311 иммунодефицитных пациентов с наружными аногенитальными бородавками, в котором сравнивалось применение три раза в неделю 5% крема имиквимода, 1% крема имиквимода и плацебо. Клиническое выздоровление наблюдалось у более чем 70% женщин и 30% мужчин, получавших лечение 5% кремом, причем оба результата были значительно лучше, чем при плацебо. Улучшение наблюдалось более чем у 30% необрезанных мужчин при нанесении крема под крайнюю плоть, что указывает на повышенную влажность, как на возможную причину такого расхождения между полами в ответе на лечение. Более слабый ответ на лечение при терапии экстрагенитальных бородавок может, подобным же образом, объясняться влиянием местных факторов. Основным преимуществом крема имиквимода по сравнению с другими терапиями бородавок является легкость применения. Для взрослых пациентов предпочтительна терапия генитальных бородавок в домашних условиях с учетом особой деликатности данной проблемы. У детей генитальные бородавки также могут быть результатом сексуального насилия, и не травмирующая местная терапия, которую можно быстро применить в не угрожающих ребенку условиях, является идеальной. Рецидивы после применения крема имиквимода находятся в пределах 13—19%.

Полученные in vitro данные о противоопухолевом эффекте имиквимода явились поводом для оценки эффективности имиквимода при лечении неоплазии кожи. Мультицентровое открытое рандомизированное испытание различных доз препарата показало почти 90%-гистологическое разрешение поверхностной базальноклеточной карциномы при ежедневном применении 5% крема имиквимода в течение шести недель. Применение два раза в день привело к улучшенному ответу на лечение, однако сопровождалось более высокой частотой местных кожных реакций. Geisse и соавт. сообщили, что два испытания фазы III двойного слепого рандомизированного исследования с применением наполнителя в качестве контроля показали гистологическое излечение у 82% пациентов при пятикратном применении в течение недели. Ежедневная терапия не оказалась более эффективной, а ответ на лечение положительно коррелировал с признаками воспаления, включая эритему, эрозию и корки. Эти исследования послужили основанием для применения имиквимода в терапии небольших поверхностных БКК в локализациях низкого риска, в частности на туловище и конечностях. В этих анатомических участках более низкий процент излечения переносится лучше, чем в косметически более чувствительных зонах. Применение имиквимода как монотерапии в этом контексте было рекомендовано в недавнем систематическом обзоре.

Местные иммуномодуляторы
Местные иммуномодуляторы
Местные иммуномодуляторы

Имиквимод одобрен также для лечения актинического кератоза области головы и шеи. Hadley и соавт. недавно проанализировали случаи применения имиквимода для лечения актинического кератоза. В пяти рандомизированных контролируемых клинических испытаниях, длившихся в течение 12-16 недель, участвовали 1293 пациента. Полное клиническое выздоровление наблюдалось у 50% пациентов, получавших имиквимод по сравнению с 5% пациентов, применявших плацебо. Нежелательные побочные действия были значительно выше в группе, получавшей имиквимод, в том числе эритема (27%), корки (21%), крупное шелушение (9%), эрозия (6%), отек (4%) и мокнутие (3%). В настоящее время разрабатываются препараты имиквимода с меньшей фармакологической активностью (2,5-3,75%) для применения в терапии актинических кератозов (АК) в области головы и шеи. Теоретически эти препараты позволят увеличить частоту применения без препятствующей аппликациям местной реакции, а также проведение терапии на более обширных поверхностях. Первоначальные испытания безопасности и эффективности дают перспективные результаты.

Хотя имиквимод еще пока не разрешен в качестве антиангиогеннного агента, его антиангиогеннные свойства были показаны in vitro и отмечались в серии сообщений об отдельных случаях лечения. Антиангиогенные свойства имиквимода объясняются производством антиангиогенных цитокинов, в том числе ИНФ-γ, ИЛ-10 и ИЛ-12; стимуляцией антиангиогенных медиаторов, в том числе тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы; а также подавлением про-ангиогенных факторов, базового фактора роста фибробластов и матриксной металлопротеиназы 9. В модели гемангиоэндотелиомы на мышах применение имиквимода привело к развитию меньшего количества опухолей уменьшенных размеров. В многочисленных сообщениях отмечался клинический ответ на лечение сосудистых неоплазм, в том числе детских гемангиом и пиогенных гранулем.

Идущие в настоящее время клинические испытания определяют дальнейшую роль имиквимода в терапии различных сосудистых очагов. Исходя из противовирусных свойств имиквимода, его успешно применяли для лечения контагиозного моллюска. В слепом для наблюдателя рандомизированном испытании по применению имиквимода с участием 74 детей разрешение очагов происходило медленнее, при более высоких затратах на терапию, но по сравнению с жидким азотом переносилось как менее болезненное и давало лучший косметический результат. Описано несколько случаев эффективности имиквимода при лечении кольцевидной гранулемы при применении препарата в течение 6-12 недель. Остается определить, была ли эффективность имиквимода результатом проапоптотического действия вещества. Не претендующий на полноту перечень применений имиквимода вне инструкции при других заболеваниях включает экстрамаммарную болезнь Педжета, коррекцию рубцов, внутриэпителиальные неоплазии вульвы низкой степени злокачественности, диспластические невусы, злокачественное лентиго, контагиозную эктиму, порокератозы и лимфоматоидный папулез. Эти применения имиквимода вне инструкции ожидают подтверждений и точных рекомендаций по дозировке после проведения рандомизированных клинических испытаний.

Побочные эффекты связаны в первую очередь с раздражением кожи в месте применения, что приводит к умеренной степени эритемы и эрозии у одной трети и одной десятой части пациентов соответственно. Исследования указывают, что степень ответа на терапию, особенно у мужчин, и вероятность побочных действий возрастают при ежедневном применении. Имиквимод относиться к лекарствам категории С, и неизвестно, в какой степени применяемый местно имиквимод выделяется с грудным молоком у кормящих матерей. Применение имиквимода у детей младше 18 лет в должной мере не изучено. Изучалось применение имиквимода при различных других инфекционных заболеваниях с различной степенью успеха.

б) Фармакокинетика. Период полураспада системно назначаемого имиквимода при пероральном или подкожном применении у здоровых добровольцев составляет 2-4 часа. Период полураспада при внутривенном введении имиквимода составляет 14 часов, а при однократном местном применении менее 1% препарата обнаруживается в моче. Главный системный метаболит имиквимода, S26704, представляет собой продукт гидроксидирования, концентрация которого в плазме менее 20% от родительского вещества. Более высокие концентрации отмечались при внутривагинальном применении у здоровых добровольцев и при системном приеме у хронически больных пациентов. При местном применении у здоровых добровольцев регистрировалось очень малое количество имиквимода (пг/мл), а метаболит S26704 не определялся.

в) Начало лечения. При лечении бородавок или поверхностной базальноклеточной карциномы имиквимод следует применять экономно и только на пораженные участки. При лечении актинического кератоза рекомендуется более широкая, хотя и ограниченная зона нанесения препарата либо на лице, либо на волосистой части кожи головы, но не в двух зонах одновременно. При лечении аногенитальных бородавок первоначальная частота применения составляет три раза в неделю. Если через 2-4 недели эффект отсутствует или незначительный, то переход к ежедневному применению может повысить эффективность, хотя одновременно возрастет риск ирритантного дерматита. Обычно рекомендуют наносить препарат перед сном, при этом имиквимод должен оставаться на коже в течение 6-10 часов. Пациентам, получающим лечение по поводу бородавок, следует разъяснить, что терапия имиквимодом не устраняет риск передачи вируса папилломы другому лицу при физическом контакте. Частота аппликаций при лечении поверхностной БКК (5 раз в неделю) отличается от аппликаций при актиническом кератозе (2 раза в неделю), что указано в таблице ниже.

г) Контроль в ходе лечения. Терапию имиквимодом по поводу бородавок, если она переносится, следует продолжать до полного разрешения очагов или максимум четыре месяца, прежде чем констатировать неэффективность лечения. Если на восьмой неделе ответа на терапию или клинического ухудшения не наблюдается, следует применить другие варианты терапии. Если ответ неполный, терапию можно продолжить. Если имиквимод хорошо переносится, показан переход от трехразового в неделю к ежедневному применению препарата. Необходимости в серологическом мониторинге нет, ирритантные реакции можно лечить вначале путем временного прекращения терапии и соответствующих местных противовоспалительных мероприятий. При необходимости терапию имиквимодом возобновляют с уменьшением частоты аппликаций по показаниям. Такими же принципами руководствуются при применении имиквимода для лечения поверхностной базальноклеточной карциномы и актинического кератоза, однако показан более пристальный последующий клинический контроль.

Местные иммуномодуляторы
Местные иммуномодуляторы

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Местные анальгетики в дерматологии"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 20.8.2019

Ваши замечания и вопросы: