Пигментная ксеродерма (ПК) - встречаемость, этиология, клиника, диагностика

Пигментная ксеродерма (ПК) выступает в качестве примера наследственной болезни с повышенной чувствительностью к клеточному повреждению.

Пигментная ксеродерма (ПК) — аутосомно-рецессивное заболевание, сопровождаемое повышенной чувствительностью, фотофобией, ранним началом образования веснушек и последующими неопластическими изменениями на участках кожи, подверженных солнечному воздействию.

В ответ на УФ-излучение и некоторые химические вещества в сочетании с аномальной репарацией ДНК возникает клеточная гиперчувствительность. У некоторых пациентов отмечается прогрессирующая неврологическая дегенерация.

а) Частота встречаемости. Пигментная ксеродерма (ПК) оценивается как один случай на 1 млн. человек в США. Относительно чаще ПК на Среднем Востоке, где распространены близкородственные браки. К настоящему времени зарегистрированы пациенты всех рас, в том числе белые, азиаты, черные и коренные жители Америки.

б) Клиничекая картина пигментной ксеродермы (ПК):

1. Кожа. Почти у половины пациентов с пигментной ксеродермой в анамнезе имеется острый солнечный ожог в ответ на минимальное УФ воздействие. Другие пациенты загорают нормально, не получая обширных ожогов. У всех пациентов на ранее подверженной солнечному облучению коже появляются множественные, похожие на веснушки гиперпигментированные пятна. Средний возраст начала кожных проявлений при ПК — второй год жизни. На участках кожи, защищенных от солнечного света (например, ягодицы), таких изменений обычно не возникает. Однако у некоторых пациентов, подвергшихся сильному солнечному воздействию, могут отмечаться пигментные нарушения в подмышечной области.

Длительное солнечное воздействие приводит к тому, что кожа становится сухой и бумагообразной, с повышенной пигментацией, благодаря чему заболевание и получило название пигментная ксеродерма («сухая пигментированная кожа»). Предрасположенный к малигнизации актинический кератоз развивается в раннем возрасте. Вид кожи, подверженной солнечному воздействию, у детей с ПК идентичен виду кожи, наблюдаемому у фермеров или моряков после нескольких лет интенсивного солнечного облучения.

2. Рак. У больных пигментной ксеродермой моложе 20 лет, риск развития кожного базальноклеточного, плоскоклеточного рака или меланомы увеличен более чем в 1000 раз. Сообщается, что средний возраст начала немеланомного рака кожи у пациентов с ПК составляет восемь лет. Такое снижение среднего возраста на 50 лет по сравнению с общей популяцией указывает на значимость репарации ДНК в защите от рака кожи у непораженных пациентов.

Обзор мировой литературы показал значительное число случаев новообразований полости рта при пигментной ксеродерме, в особенности плоскоклеточного рака кончика языка. У нескольких пациентов с ПК были выявлены опухоли головного мозга (саркома и медуллобластома), центральной нервной системы (астроцитома спинного мозга), легких, матки, молочной железы, поджелудочной железы, желудка, почек и яичек, а также лейкоз. Эти данные позволяют предположить, что частота развития новообразований внутренних органов при пигментной ксеродерме повышена примерно в 10-20 раз.

Пигментная ксеродерма (ПК)
Пигментная ксеродерма.
А. Пигментные изменения, атрофия, сухость кожи и хейлит у 16-летнего пациента.
Б. Щека 14-летнего пациента с пигментными пятнами различного размера и выраженности, актиническим дерматитом, базальноклеточным раком и хирургическим рубцом.
В. Помутнение роговицы, выраженная васкуляризация конъюнктивы и выпадение ресниц.
Г. Тысячи пигментированных пятен различного размера и интенсивности и рассеянные лишенные пигмента участки на спине с сохранением нормальной кожи на защищенных от солнца ягодицах у 14-летнего пациента.

3. Глаза. Офтальмологические нарушения встречаются почти также часто, как кожные, являясь важным симптомом пигментной ксеродермы. Задняя часть глаза (сетчатка) защищена от УФ излучения передней частью (веки, роговица и конъюнктива). Удивительно, что клинические проявления ограничены только этими передними, подверженными УФ-воздействию структурами. Часто отмечается фотофобия, которая может сочетаться с выраженной инъецированностью конъюнктивы. Тест Ширмера часто позволяет выявить снижение слезообразования, ведущего к сухости глаз.

Продолжение УФ-воздействия на глаз может приводить к тяжелому кератиту, в результате чего развивается помутнение роговицы и ее васкуляризация. На веках развивается повышенная пигментация и выпадение ресниц. Атрофия кожи век ведет к эктропиону, энтропиону или, в тяжелых случаях, полной потере век. Могут наблюдаться доброкачественные воспалительные образования конъюнктивы или папилломы век. Часто встречаются эпителиомы, плоскоклеточный рак и меланомы на участках кожи, подверженных УФ-излучению. Глазные симптомы могут быть более тяжелыми у чернокожих пациентов.

4. Нервная система. Неврологические нарушения были зарегистрированы примерно у 30% пациентов с началом в раннем младенческом возрасте или, у некоторых пациентов, на втором десятилетии жизни. Неврологические нарушения могут быть легкими (например, изолированная гипорефлексия) или тяжелыми, с прогрессирующей задержкой умственного развития, нейросенсорной тугоухостью, мышечной спастичностью или судорогами. Наиболее тяжелая форма, известная как синдром Де Санктиса-Каккионе, включает кожные и глазные симптомы классической ПК в сочетании с дополнительными неврологическими и соматическими нарушениями, в том числе — микроцефалией, прогрессирующей умственной дегенерацией, низким интеллектом, гипо- или арефлексией, хореоатетозом, атаксией и спастичностью, укорочением ахиллова сухожилия, ведущим к возможному развитию тетрапареза, карликовостью и задержкой полового развития.

Полный синдром Де Санктис-Каккионе был описан лишь у небольшого числа пациентов; однако у многих пациентов с ПК отмечается один или более признаков данного синдрома. В клинической практике в качестве скрининг методов для определения ПК-ассоциированных неврологических нарушений обычно служат исследование глубоких сухожильных рефлексов и рутинная аудиометрия. При признаках ранних неврологических проявлений, при проведении магнитно-резонансной томографии головного мозга может быть выявлено расширение желудочков.

Преобладающим невропатологическим признаком, выявляемым при аутопсии пациентов с неврологическими симптомами, являлась потеря (или отсутствие) нейронов, особенно в головном мозге и мозжечке. У таких пациентов получены данные о первичной дегенерации аксонов. В долгосрочном когортном исследовании 106 больных с пигментной ксеродермой (ПК), продолжительность жизни у пациентов с нейродегенерацией была ниже (29 лет) чем у пациентов без нейродегенерации (37 лет).

Пигментная ксеродерма (ПК)
Пигментная ксеродерма.
Возраст на момент развития клинических симптомов и рака кожи.
Возраст начала кожных проявлений (обычно кожная чувствительность к солнечному свету или пигментация) оценивался у 430 пациентов.
Возраст на момент развития кожного рака оценивался у 186 пациентов и сравнивается с распределением возраста у 29757 пациентов с базальноклеточным и плоскоклеточным раком в общей популяции США.
Отмечается снижение возраста начала рака кожи у пациентов с пигментной ксеродермой по сравнению с общей популяцией США на 50 лет.

в) Анализы при пигментной ксеродерме (ПК):

1. Клеточная гиперчувствительность. Рост культивированных клеток от пациентов с ПК при отсутствии воздействия повреждающих агентов обычно не нарушен. Однако скорость роста популяции или одноклеточная колониеобразующая способность после воздействия УФ снижены. Был выявлен спектр колониеобразующих способностей после УФ воздействия с фибробластами, некоторые из них имели чрезвычайно низкую колониеобразующую способность, у других выживание было почти нормальным.

Фибробласты при пигментной ксеродерме имеют сниженную способность к восстановлению некоторых УФ-поврежденных вирусов или плазмид до функционально активного состояния. Такая оценка реактивации клеток хозяина выявила нарушения при каждой исследованной форме пигментной ксеродермы.

Фибробласты при пигментной ксеродерме, подверженные УФ излучению, обладают повышенной изменчивостью по сравнению с нормальными фибробластами. Полагают, что такая гиперизменчивость после УФ-излучения лежит в основе увеличения частоты индуцированных солнечным светом соматических мутаций, которые приводят к развитию рака у пациентов с пигментной ксеродермой.

2. Хромосомные нарушения. Часто выявляется, что клетки при ПК имеют нормальный кариотип без избыточной поломки хромосом или повышенного обмена сестринскими хроматидами (что наблюдается при синдроме Блума). Однако после воздействия УФ-излучения отмечалось аномально высокое число хромосомных поломок и обменов сестринскими хроматидами. Степень выраженности этих индуцированных нарушений у разных пациентов варьирует.

3. Репарация ДНК. В 1968 г. Кливер доложил, что гиперчувствительность культивированных клеток при ПК в ответ на УФ-повреждение является результатом дефектной репарации ДНК. Он выявил нарушенную УФ-индуцированную репарационную репликацию, указывающую на дефект в процессе NER. Большая часть клеток при ПК имеет нормальный ответ на лечение с применением рентгеновских лучей, что указывает на специфичность нарушения репарации ДНК. Для семи NER-дефектных форм пигментной ксеродермы и вариантной пигментной ксеродермой были клонированы дефектные гены с исследованием их функции.

4. Группы комплементации. Генетическая разнородность среди нарушений репарации ДНК при пигментной ксеродерме была выявлена при помощи слияния культивированных фибробластов от разных пациентов и определении групп комплементации. До 2011 г. было выделено семь таких групп комплементации с недостаточной эксцизионной репарацией ДНК (названные от ХР-А до XP-G) и соответствующие им гены. Заболевание с клиническими проявлениями ПК, но нормальной NER, было названо вариантной ПК.

Исследования клеточной гиперчувствительности позволили выявить легкое повышение чувствительности к УФ-индуцированному ингибированию роста клеток, который усиливался кофеином. Клетки пациентов с вариантной ПК имеют нарушение в склонной к ошибкам ДНК-полимеразе (Pol η), которая обходит участки повреждения ДНК без репарации.

5. Пренатальная диагностика. Пренатальная диагностика проводилась при помощи измерения УФ-индуцированного внепланового синтеза ДНК в культивированных клетках амниотической жидкости и ДНК-диагностики клеток трофобластов, полученных на ранних сроках беременности. В определенных случаях также возможно проведение основанной на ДНК пренатальной диагностики.

6. Гиперчувствительность к лекарственным и химическим препаратам. Было выявлено, что помимо УФ излучения к гиперчувствительным ответам клеток при ПК приводят несколько ДНК-повреждающих агентов. К таким агентам относятся лекарственные препараты (псоралены,хлорпромазин), химиотерапевтические препараты для лечения рака (цисплатин, кармустин) и химические канцерогены (производные бензо(а)пирена). Предположительно эти вещества вызывают повреждение ДНК, в процесс репарации которых вовлечены стадии репарации, являющиеся дефектными при пигментной ксеродерме.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Современное лечение пигментной ксеродермы (ПК)"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 17.12.2018

Ваши замечания и вопросы: