Наиболее серьезным побочным действием ретиноидов является тератогенез. Побочные эффекты системных ретиноидов напоминают синдром гипервитаминоза А, хотя существует важное отличие. Острая ретиноидная токсичность включает появление слизисто-кожных очагов (у большинства пациентов) и отклонения лабораторных тестов (реже, но отклонения могут быть значительными), в то время как хроническая ретиноидная токсичность предполагает изменения костей (редко).

а) Тератогенные эффекты. Вызванные ретиноидами врожденные дефекты включают слуховые, сердечно-сосудистые, черепно-лицевые, глазные и скелетные (осевые и акральные) аномалии, нарушения центральной нервной системы (гидроцефалия, микроцефалия) и тимуса. Предполагаемый механизм — токсическое воздействие на невральный гребень, особенно на четвертой неделе беременности.

У мужчин терапия ретиноидами не вызывает аномалий сперматогенеза, морфологии и подвижности сперматозоидов. Однако мужчинам, планирующим отцовство, обычно рекомендуется избегать терапии системными ретиноидами.

б) Побочные действия со стороны кожи и слизистых. У большинства пациентов, получающих ретиноиды, развивается сухость губ, кожи и слизистых оболочек. Эти зависящие от дозы эффекты отражают главным образом снижение выработки кожного сала, уменьшение толщины рогового слоя и изменение барьерной функции кожи. Самым ранним и частым признаком является хейлит, за которым следуют блефароконъюнктивит, сухость глаз, сухость в полости носа и сухость во рту. Часто отмечается ксероз кожи в сочетании с зудом и шелушением, особенно на ладонях и подошвах.

Иногда наблюдаются ранимость кожи и трещины на кончиках пальцев, особенно у людей, выполняющих ручную работу. Фоточувствительность наблюдается чаще при приеме изотретиноина, что, вероятно, отражает уменьшение толщины рогового слоя. Бексаротен вызывает меньше слизисто-кожных и глазных побочных эффектов, чем другие классы ретиноидов, наиболее распространенным побочным эффектом бексаротена является местный или распространенный эксфолиативный дерматит. Колонизация Staphylococcus aureus коррелирует с вызванным изотретиноином уменьшением выработки кожного сала и может приводить к клиническим проявлениям кожной инфекции. Часто наблюдаются различные неспецифические кожные высыпания, называемые ретиноидным дерматитом.

Токсическую эритему иногда трудно отличить от имеющегося псориаза или атопического дерматита.

в) Побочные действия со стороны органов зрения. Блефароконъюнктивит разной степени тяжести наблюдается примерно у одной трети пациентов, которые получают изотретиноин, что может помешать ношению контактных линз. Бактериальный конъюнктивит встречается реже, чем колонизация S. Aureus. Если искусственные слезы и местная терапия офтальмологическим антибиотиком не облегчают конъюнктивит, необходима консультация офтальмолога. Сообщалось также об изменениях остроты зрения, в основном ночного, повышенной чувствительности к яркому свету и нарушениях цветовосприятия.

г) Побочные действия со стороны волос и ногтей. Диффузная или локализованная потеря волос (телоге-новое выпадение волос) сильнее выражено при лечении ацитретином, чем изотретиноином и является типичной жалобой, хотя объективно алопеция развивается только при приеме высоких доз и после нескольких месяцев терапии. Могут наблюдаться истончение ногтей и изменения по типу паронихии с образованием околоногтевой грануляционной ткани.

д) Побочные действия со стороны мышечно-скелетной системы. Токсичность для скелетной системы впервые наблюдалась у пациентов, получавших высокие дозы ретиноидов, и после длительного периода непрерывной терапии заболеваний кератинизации. У получающих ретиноиды пациентов нередко отмечается боль в костях без объективных признаков каких-либо изменений и без последствий. Несколько сообщений с противоречивыми результатами предполагают участие системных ретиноидов в развитии костных изменений по типу синдрома диффузного идиопатического гиперостоза скелета (ДИГС), а также в обызвествлении сухожилий и связок. Проспективные исследования показали, что гиперостотический эффект ретиноидов бессимптомный и, скорее всего, является следствием увеличения ранее существовавших костных выростов, а не изменениями de novo.

Остеопороз наблюдался при гипервитаминозе А и после длительной терапии этретинатом и, в меньшей степени, изотретиноином. У детей сообщалось лишь о нескольких случаях скелетных аномалий и преждевременного закрытия эпифизов. Рентгенологического контроля не требуется, хотя полезно наблюдать за пациентами с высоким риском, получающими длительное лечение большими дозами ретиноидов.

Мышечная боль и судороги редко наблюдаются у пациентов, принимающих этретинат или ацитретин, однако такие явления нередко случаются при приеме изотретиноина, особенно у лиц, занятых активной физической деятельностью (это иногда сопровождается повышением уровней креатинфосфокиназы). Сообщалось о повышении мышечного тонуса и ригидности осевой мускулатуры позвоночника, а также миопатии в связи с терапией этретинатом и ацитретином.

е) Побочные действия со стороны нервной системы и другие неврологические эффекты. Побочные действия со стороны нервной системы встречаются редко. Хотя иногда наблюдаются отдельные случаи повышенного внутричерепного давления, головной боли, тошноты и рвоты, синдром с отеком оптического диска (псевдоопухоль мозга) и нарушением зрения является исключением. Одновременный с изотретиноином прием тетрациклинов, которые иногда вызывают повышение внутричерепного давления, является основным фактором риска псевдоопухоли мозга.

Казуистические сообщения предполагают возможную ассоциацию между терапией изотретиноином и тяжелой депрессией с попытками самоубийства. Однако крупномасштабные эпидемиологические исследования не выявили свидетельств в пользу того, что прием изотретиноина у пациентов с акне связан с более высоким риском психических расстройств, чем прием антибиотиков.

ж) Панкреатит. Сообщалось об одном случае фатального фульминантного панкреатита при лечении ацитреином. Панкреатит наблюдался у трех пациентов, которые получали внутрь бексаротен в дозе 300 мг/м² и более в день в ассоциации с выраженным повышением уровней триглицеридов в сыворотке крови натощак.

з) Гипотиреоидизм. Клинические и биохимические признаки центрального гипотиреоидизма наблюдались у 40% пациентов в исследованиях терапии бексаротеном больных кожной Т-клеточной лимфомой. После прекращения приема препарата эти явления проходили быстро и были полностью обратимыми, без каких-либо клинических последствий. Такой же побочный эффект наблюдался при терапии алитретиноином, что не является неожиданностью, поскольку оба препарата связываются с рецептором RXR, который образует димер с ядерным рецептором тиреоидных гормонов.

и) Побочные эффекты со стороны почек. Почечная токсичность не является характерным следствием приема ретиноидов. Изотретиноин безопасно назначали пациентам в терминальной стадии почечной недостаточности, находящимся на гемодиализе. Однако с учетом отдельных сообщений об обратимых нарушениях функции почек в ходе терапии этретинатом, рекомендуется контролировать функцию почек, особенно у пациентов с неврологическими заболеваниями в анамнезе.

к) Неспецифические воспалительные заболевания кишечника. В очень редких случаях изотретиноин связывают с ухудшением неспецифического воспалительного заболевания кишечника. Пятилетнее проспективное исследование не показало повышения такого риска, а также риска рака, диабета и сердечно-сосудистых заболеваний, в связи с длительным приемом этретината по поводу псориаза, подобная безопасность длительного применения для ацитретина и бексаротена не установлена.

л) Гиперлипидемия. Изменения сывороточных липидов — наиболее частые отклонения, которые наблюдаются в лабораторных анализах при терапии ретиноидами. В зависимости от типа и дозы ретиноида, уровни триглицеридов повышены у 50-80%, а уровни холестерина — у 30-50% получающих ретиноиды пациентов. Аномалии уровней липидов в сыворотке крови обычно более выражены при приеме изотреиноина и бексаротена, чем ацитретина. В случаях тяжелой, индуцированной ретиноидами гипертриглицеридемии, могут наблюдаться эруптивные ксантомы и панкреатит. Если уровни триглицеридов достигают 800 мг/дл, терапию необходимо прекратить. Менее тяжелые повышения уровней можно скорректировать, уменьшив дозировку или употребление алкоголя и табака. В некоторых случаях показано применение препаратов, понижающих уровень липидов. При приеме бексаротена рекомендуется одновременно назначать атровастатин.

Ретиноиды вызывают гиперлипидемию, так как, вероятно, усиливают экспрессию аполипопротеина С3, который препятствует поглощению клетками липидов из липопротеидов очень низкой плотности.

м) Гепатотоксичность. О транзиторном аномальном повышении уровней сывороточных трансаминаз сообщается примерно у 20% пациентов, получавших этретинат или ацитретин, и гораздо реже — у пациентов, получавших изотретиноин и бексаротен. Изменения в анализах функции печени обычно наблюдаются через 2-8 недель после начала терапии. Повышение уровня трансаминаз более чем в три раза от верхнего уровня нормы требует прекращения терапии ретиноидами. Тяжелые или стойкие гепатотоксические реакции наблюдаются менее чем у 1% пациентов. Двухлетнее проспективное исследование терапии ацитретином не выявило подтвержденное биопсией гепатотоксичности. Специальных исследований для оценки применения ретиноидов у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось, хотя это состояние, вероятно, препятствует элиминации препаратов.

н) Гематологическая токсичность. При приеме бексаротена по поводу кожной Т-клеточной лимфомы отмечалась высокая частота (28%) дозозависимой нейтропении, которая наблюдается через 2-4 недели после начала лечения. При назначении других ретиноидов гематологические аномалии встречаются гораздо реже. Сообщалось о кровотечениях вследствие индуцированного изотретиноином фибринолиза.

и) Осложнения. Большинство побочных действий, связанных с приемом ретиноидов, можно предотвратить или купировать правильным выбором пациентов, назначением адекватных доз и их корректировкой, прекращением лечения и стандартным контролем потенциальной токсичности. Абсолютными противопоказаниями являются беременность или желание зачать ребенка, несоблюдение режима контрацепции и кормление грудью. Относительные противопоказания включают лейкопению, алкоголизм, повышенные уровни холестерина или триглицеридов, значительные нарушения функции печени и почек, а также гипотиреоидизм (бексаротен и алитретиноин).

Одновременное применение ретиноидов с другими препаратами, имеющими сходные побочные действия, может увеличить риск проявления этих нежелательных эффектов. Следует избегать приема тетрациклинов (повышенное внутричерепное давление, фототоксичность), алкоголя (усиленная конверсия ацитретина в этретинат, гепатотоксичность), метотрексата (гепатотоксичность) и добавок витамина А (гипервитаминоз А). Одновременное назначение бексаротена и гемфиброзила может привести к повышению концентраций бексаротена в плазме, что, как минимум частично, связано с ингибицией СУР ЗА4 со стороны гемфиброзила. Кроме того, уровни ретиноидов могут повыситься при применении ингибиторов СУР, таких как азолы и макролиды, а также конкурента СУР циклоспорина. В то же время, противотуберкулезные препараты (рифампицин) и противосудорожные медикаменты (фентоин и карбамазепин) фактически понижают уровни ретиноидов, поскольку индуцируют СУЗ 3А4.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Механизм действия H1-антигистаминных препаратов"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 3.9.2019