Механизм действия H1-антигистаминных препаратов

Антигистаминные препараты - краткий обзор:

- Н1-антигистаминные препараты являются терапией первого выбора для хронической идиопатической и физической крапивницы.

- Н1-антигистаминные препараты могут применяться для лечения других состояний с гистамин-индуцированным зудом.

- Данных в пользу применения Н1-антигистаминных препаратов для лечения атопического дерматита недостаточно.

- Для некоторых групп пациентов, включая детей, пожилых людей и пациентов с недостаточной функцией почек или печени, дозировки Н1-антигистаминных препаратов следует корректировать.

- Применение Н1-антигистаминных препаратов противопоказано пациентам, страдающих первичной остроугольной глаукомой, и пациентам одновременно принимающим ингибиторы моноаминоксидазы.

- Н2-антигистаминные препараты можно использовать как дополнение к Н1-антигистаминным препаратам в торпидных случаях хронической идиопатической крапивницы/ ангиоотека Квинке или кожного зуда.

Гистамин представляет собой амин с низким молекулярным весом, производное L-гистидина, и синтезируется во всем организме. Посредством рецепторов четырех известных типов гистамин воздействует на рост и пролиферацию клеток, модулирует воспаление и действует как нейротрансмиттер. Н1- и Н2-рецепторы гистамина широко экспрессированы. Н1-рецепторы находятся на нейронах, клетках гладких мышц, эпителия, эндотелия и многих других типах клеток.

Н2-рецепторы расположены в париетальных клетках слизистой желудка, клетках гладких мышц, эпителия и эндотелия, сердечной мышцы, а также других типах клеток. Н3-и Н4-рецепторы экспрессированы не так широко. Н3-рецепторы находятся преимущественно на гистаминерги-ческих нейронах, в то время как Н4-рецепторы активно экспрессированы в клетках костного мозга и на периферических гематопоэтических клетках.

Механизм действия H1-антигистаминных препаратов
Структура этиламина является скелетной структурой большинства Н1-антигистаминных препаратов первого поколения. R — ароматические и/или гетероциклические группы; X — азотные, кислородные или углеродные связи.

а) Механизм действия. Н1-антигистаминные препараты являются инверсными агонистами, которые связывают и стабилизируют неактивную форму Н1-рецептора, способствуя таким образом сохранению неактивного состояния. Базовая структура Н1-антигистаминных средств представлена на рисунке ниже. Посредством Н1-рецептора, Н1-антигистаминные препараты уменьшают синтез провоспалительных цитокинов, экспрессию молекул клеточной адгезии, а также хемотаксис эозинофилов и других клеток. Н1-антигистаминные препараты могут также уменьшать высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов посредством блокады каналов кальциевых ионов.

Помимо антигистаминного действия, Н1-антигистаминные средства первого поколения могут воздействовать на мускариновые, а-адренергические и серотониновые рецепторы, а также на ионные каналы клеток сердца. Эти рецепторы опосредуют некоторые из более серьезных побочных действий Н1-антигистаминных средств первого поколения, такие как задержка мочи, гипотензия и аритмии. На основании химической структуры антигистаминные препараты первого поколения подразделяются на шесть групп: (1) этилендиамины, (2) этаноламины, (3) алкиламины, (4) фенотиазины, (5) пиперазины и (6) пиперидины. Наличие нескольких ароматических или гетероциклических колец и алкиловых заместителей усиливает липофильность этих веществ, что позволяет преодолевать гематоэнцефалический барьер.

Многие из Н1-антигистаминных средств со слабым седативным действием или антигистаминных второго поколения являются химическими производными препаратов первого поколения. Цетиризин, например, является метаболитом гидроксизина. Н1-антигистаминные препараты второго поколения неконкурентно связываются с Н1-рецептором. Они плохо замещаются гистамином, медленно растворяются и обладают более длительным действием, чем Н1-антигистаминные препараты первого поколения. Благодаря избирательности препаратов второго поколения относительно Н1-рецептора и их пониженной липофильности, эти препараты менее вероятно окажут седативное действие и имеют иные профили безопасности, чем препараты первого поколения.

Некоторые типы Н1-антигистаминных препаратов со слабым седативным эффектом влияют на миграцию клеток в коже и других тканях, оказывая модулирующее действие на высвобождение воспалительных медиаторов и экспрессию молекул адгезии. В провокационной модели по методу «кожных камер» назначение цетиризина уменьшало приток эозинофилов после аллергенной провокации. Этот эффект специфичен для кожных аллергических реакций, поскольку подобные исследования с провокацией в полости носа не уменьшали накопление эозинофилов в назальных секретах. In vitro цетиризин ингибирует хемотаксис эозинофилов, моноцитов и Т-лимфоцитов в ответ на N-формил-метионил -лейцил-фенилаламин и фактор активации тромбоцитов. Н1-антигистаминные средства могут модулировать экспрессию молекул клеточной адгезии, таких как антиген-индуцированные молекулы межклеточной адгезии 1 на кератиноцитах, клетках Лангерганса и эндотелия, и влиять на высвобождение воспалительных медиаторов из лейкоцитов.

Дезлоратадин и эмедастин ингибируют индуцируемый фактором активации тромбоцитов хемотаксис эозинофилов, индуцируемую фактором некроза опухоли-α адгезию эозинофилов и спонтанный или индуцируемый форбол-миристатом синтез супероксида.

Механизм действия H1-антигистаминных препаратов
Механизм действия H1-антигистаминных препаратов
Механизм действия Н1-антигистаминных препаратов.
Посредством рецептора Н1, антигистаминные средства ингибируют высвобождение ранее образовавшихся медиаторов и снижают синтез провоспалительных цитокинов, экспрессию молекул клеточной адгезии и хемотаксис эозинофилов и других клеток.
↓ = уменьшение; КСФГМ = колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов; IСАМ = молекула межклеточной адгезии 1; ИЛ-1-β, ИЛ-6, ИЛ-8 = интерлейкин 1-β, интерлейкин-6, интерлейкин-8; ФНО-α = фактор некроза опухоли — альфа; VCAM1 = молекула адгезии сосудистых клеток 1.

б) Фармакокинетика H1-антигистаминных препаратов:

1. Седативные H1-антигистаминные препараты первого поколения. После приема внутрь эффект седативных Н1-антигистаминных препаратов наблюдается в течение от 30 минут до одного часа и обычно длится на протяжении 4-6 часов, хотя эффект некоторых препаратов может продолжаться 24 часа и дольше. Например, после приема внутрь однократной дозы бромфенирамина, хлорфенирамина и гидроксизина период полураспада у взрослых превышает 20 часов. Н1-антигистаминные препараты метаболизи-руются печеночным ферментом 3А4 цитохромом Р450 (СУР) и до выделения с мочой образуют глюкурониды.

Эффективность и концентрацию Н1-антигистаминных средств в коже можно оценить по ингибиции кожной ответной реакции (волдырь плюс эритема) на инъекцию гистамина в кожу. В двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях не получено данных о развитии толерантности или тахифилаксии в подавлении Н1-антигистаминными средствами реактивности в кожном тесте в течение трех месяцев. Подавление кожной реакции в тесте может наблюдаться в течение семи дней после прекращения регулярного приема Н1-антигистаминных препаратов.

Системные седативные Н1-антигистаминные препараты обычно назначаются разделенными дозами с интервалом 4-8 часов, хотя для препаратов с длительным периодом полураспада в сыворотке достаточным может быть и прием один раз в день. Имеются местные антигистаминные препараты, хотя они менее эффективны и вызывают развитие замедленных контактных реакций.

2. Н1-антигистаминные препараты второго поколения со слабым седативным эффектом. Большинство Н1-антигистаминных препаратов со слабым седативным эффектом (неседативные антигистаминные) назначаются один или два раза в день и достигают пиковых концентраций в плазме в течение двух периодов полураспада, хотя этот интервал варьирует для различных лекарств и у разных индивидуумов. Эти препараты обычно достигают более высоких концентраций в коже, чем препараты первого поколения, и однократная доза может подавлять кожную реакцию типа «волдырь плюс эритема» от 1 до 24 часов. Регулярное применение удлиняет этот период. Например, в случае применения цетиризина в течение шести дней подавление кожной реакции «волдырь + эритема» будет происходить в течение семи дней.

Терфенадин, астемизол, лоратадин, акривастин, мизоластин, эбастин и оксатомид метаболизируются в печени посредством печеночного фермента СУР 3А4. Цетиризин, фексофенадин, левокабастин и дезлоратадин метаболизму в печени подвергаются минимально, что ослабляет вероятность взаимодействия с другими лекарствами.

У здоровых людей цетиризин достигает пиковых концентраций примерно через час после приема, а элиминационный период полураспада составляет около восьми часов. Пациентам с нарушениями функции печени или почек назначают более низкие дозы. Фексофенадин обычно достигает пиковых концентраций в течение 2-3 часов при элиминационном периоде полураспада 14 часов. Дозу рекомендуется корректировать для пациентов с пониженным клиренсом креатинина, в том числе пожилым людям. Однако пациентам с заболеванием печени корректировка дозы не требуется, поскольку фексофенадин практически не подвергается печеночному метаболизму. Диапазон полураспада лоратадина в среднем составляет от 8 до 24 часов в зависимости от функции печени. Эбастин, который метаболизируется с образованием каребастина, метаболита карбоксильной кислоты, имеет период полураспада 15 часов. Пациентам с нарушениями функции почек дозу следует корректировать.

Фармакокинетика может также влиять на метаболизм и клиренс препарата. В серии исследований фармакокинетики примерно у 7% всех испытуемых и у 20% испытуемых афроамериканского происхождения метаболизм дезлоратадина протекал медленно. Похожая разница может существовать и для других Н1-антигистаминных препаратов.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Показания и дозы H1-антигистаминных препаратов при лечении кожных болезней"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 3.9.2019

Ваши замечания и вопросы: