Механизм действия ретиноидов

Ретиноиды - краткий обзор:

• Биологические функции и области действия ретиноидов (за исключением зрения) включают:
- репродукцию, рост эмбриона и морфогенез
- модулирование пролиферации и диффе-ренцировки эпителия
- уменьшение размеров сальных желез (изотретиноин)
- иммунологическое и противовоспалительное действия
- профилактику и лечение опухолей
- воздействие на компоненты внеклеточного матрикса

• Четыре вида пероральных ретиноидов и основные показания к их применению: изотретиноин (акне), алитретиноин (хроническая экзема кистей), ацитретин/этретинат (псориаз, нарушения кератинизации) и бексаротен (кожная Т-клеточная лимфома). Противопоказания к их применению: беременность, кормление грудью и несоблюдение режима контрацепции. Ретиноиды всегда следует принимать с пищей или молоком для повышения абсорбции в кишечнике. Одного приема в день обычно бывает достаточно.

• Слизисто-кожные побочные эффекты (хейлит, ксероз, шелушение кожи, конъюнктивит) отмечаются часто, как и обратимые отклонения в лабораторных показателях [гиперлипидемия, повышенные уровни печеночных ферментов и гипотироидизм (бексаротен)]. Побочные действия со стороны скелетно-мышечной и центральной нервной систем наблюдаются редко.

К ретиноидам относятся как встречающиеся в природе молекулы, так и синтетические соединения, которые обладают специфическим биологическим действием, напоминающим действие витамина А, или связываются с ядерными рецепторами для ретиноидов. Витамин А из природных источников применялся в высоких дозах уже в 1930-е годы для лечения некоторых гиперкератотических заболеваний, часто с токсическими побочными действиями. С тех пор были разработаны три поколения синтетических ретиноидов:

Первое поколение: полностью транс-ретиноевая кислота (третиноин, ПТРК), природный метаболит ретинола, была первым синтезированным ретиноидом, но не имела существенных преимуществ над витамином А в лечении дерматологических заболеваний. Она применяется в качестве вещества, индуцирующего процесс дифференцировки при лечении острого промиелоци-тарного лейкоза.

Изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота), который находит клиническое применение с 1970-х годов, вызывает длительную ремиссию у пациентов с ранее не поддававшейся лечению кистозной формой акне [Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств США (FDA) он был одобрен для этого показания только в 1982 г.].

Последний из одобренных системных ретиноидов, алитретиноин (9-цис-ретиноевая кислота) разрешен в нескольких европейских странах и в Канаде для лечения хронической экземы кистей.

Второе поколение: путем замены β-иононового кольца в ПТРК на ароматическую структуру, в 1970-х годах было синтезировано новое поколение ретиноидов с лучшими терапевтическими возможностями. Этретинат и ацитретин, свободный кислый метаболит этретината, имеют в 10 раз более благоприятный терапевтический индекс, чем ПТРК. Этретинат (разрешен к применению в Европе в 1983 г., в США в 1987 г.) и ацитретин (разрешен в 1987 г. и 1997 г. соответственно) стали стандартными препаратами в терапии псориаза. Ацитретин заменил этретинат в большинстве стран, кроме Японии и некоторых других стран.

Третье поколение: Открытие ядерных рецепторов к ретиноевой кислоте позволило направить исследования на создание ретиноидов третьего поколения, специфичных для рецепторов ретиноевой кислоты, которые имеют более высокий индекс безопасности и обладают более избирательным действием. Бексаротен, одобренный FDA в 1999 г. для системного применения при лечении кожной Т-клеточной лимфомы (КТКЛ), является основным примером ретиноида третьего поколения. Бексаротен принадлежит к подклассу аретиноидов, называемых «рексиноидами», поскольку они связываются с ретиноидными Х-рецепторами.

Механизм действия ретиноидов

1. Механизм действия ретиноидов. Ретиноиды влияют на рост и дифференцировку клеток, оказывают иммуномодулирующее действие и изменяют клеточную адгезивность. Их воздействие на рецепторы ретиноевой кислоты подробно обсуждается в отдельной статье на сайте.

В условиях нормы практически все эффекты витамина А в коже опосредуются полностью транс-ретиноевой кислотой (ПТРК), уровень которой в клетках строго регулируется. Эндогенная ПТРК находится в центре внимания при разработке нового класса веществ, получивших название «агенты, блокирующие метаболизм ретиноевой кислоты». Они представляют собой ингибиторы фермента цитохрома Р450 (СУР) 26, которые препятствуют оксидативному разложению ПТРК и таким образом усиливают активность ретиноидов в целевых тканях. Два таких препарата (лиарозол и рамбазол) находятся в процессе разработки и пока еще не поступили на рынок.

2. Фармакокинетика. Изотреиноин, ацитретин/этретинат и бексаротен отличаются не только по спектру клинической эффективности, но и по токсичности и фармакокинетике. Благодаря липофильности, биодоступность всех ретиноидов при пероральном приеме возрастает, если их принимать с пищей, особенно жирной. Ретиноиды метаболизируются главным образом путем окисления и сокращения цепочки до биологически неактивных и гидрофильных метаболитов, что облегчает билиарное выведение и/или элиминацию через почки. Оксидативный метаболизм индуцируется главным образом самими ретиноидами и другими веществами, которые индуцируют печеночные изоформы СУР.

3. Изотретиноин и другие ретиноиды первого поколения. Изотретиноин и ПТРК представляют собой два взаимно обратимых изомера, которые отличаются по периоду элиминационного полураспада, который составляет примерно 20 часов для изотретиноина и один час для ПРТК. Изотретиноин подвергается первому этапу метаболизма в печени, затем следует энтропатическая переработка. В плазме более 99% изотреиноина связано с плазменным белком, главным образом альбумином. В отличие от витамина А и этретината, изотретиноин не накапливается ни в печени, ни в жировой ткани. Основным метаболитом является 4-оксоизотретиноин, биологическая активность которого слабее. Оба вещества выделяются с мочой и калом. После завершения лечения эндогенные концентрации изотретиноина и его главного метаболита достигаются в течение двух недель. Поэтому один месяц контрацепции после лечения обеспечивает адекватную границу безопасности. У изотретиноина не обнаружено выраженной аффинности ни к одному из рецепторов ретиноевой кислоты (RAR), в то время как АТРА связывается с рецепторами RAR, а алитретиноин уникально связывается с рецепторами как RAR, так и RXR.

4. Ацитретин и этретинат. Этретинат является пролекарством ацитретина. Он подвергается обширному гидролизу в организме, результатом которого являются соответствующие кислые метаболиты. В исследованиях на животных и в клинических испытаниях пациентов с тяжелыми нарушениями кератинизации ацитретин эффективен в той же степени, что и этретинат. Однако у ацитретина имеется большое преимущество в фармакокинетике, поскольку он выводится из организма быстрее, чем этретинат. Липофильность этретината примерно в 50 раз выше, чем у ацитретина, и он прочно связывается с липопротеинами плазмы, в то время как ацитретин связывается с альбумином. Этот факт оказывает решающее влияние на соответствующие фармакокинетические свойства двух препаратов.

Даже если этретинат и ацитретин принимать с пищей, абсорбция обоих лекарств различна. Этретинат накапливается в жировых тканях, из которых он высвобождается медленно, окончательный период полураспада составляет до 120 дней. Элиминационный период полураспада ацитретина составляет всего два дня. Однако небольшие количества этретината могут образоваться у получающих ацитретин пациентов, если его принимать одновременно с алкоголем. Этот факт обязал производителей увеличить рекомендуемое время обязательной контрацепции для принимающих ацитретин пациентов до двух лет (три года в США). Ацитретин тем не менее имеет фармакокинетическое преимущество над этретинатом у всех женщин, которые строго воздерживаются от приема алкоголя во время лечения и два месяца после завершения терапии.

Метаболизм ацитретина представляет собой в первую очередь изомеризацию, а не окисление. Основной метаболит ацитретина, 13-цис-изомер, неактивный. Парадоксально, что ацитретин активирует все три подтипа рецепторов ретиноевой кислоты, но плохо с ними связывается.

5. Бексаротен. Бексаротен активирует ретиноидные Х-рецепторы примерно в 100 раз сильнее, чем рецепторы ретиновой кислоты. Абсорбция препарата особенно возрастает, если принимать его с жирной пищей. В плазме бексаротен максимально связан (более 99%) с белками, которые пока не идентифицированы, и способность бексаротена замещать связанные с плазменными белками лекарства, как и способность таких лекарств замещать бексаротен, неизвестна. Профиль клиренса бексаротена вероятно такой же, что и у изотретиноина с окончательным периодом полураспада в пределах 7-9 часов. Бексаротен метаболизируется ферментом СУР3А4 и производит свои собственные неактивные оксидативные метаболиты посредством индукции печеночного фермента СУРЗА4. Ни бексаротен, ни его метаболиты с мочой не выделяются. Элиминация происходит главным образом через гепатобилиарную систему.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Показания для ретиноидов при лечении кожных болезней"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 3.9.2019

Вашы замечания и вопросы: