а) Побочные эффекты. Наиболее распространенным побочным действием, связанным с применением местных ретиноидов, является местное раздражение кожи, для которого характерны эритема, шелушение, сухость, ощущения натянутости и жжения. Эта предсказуемая реакция кожи является временной, но неприятной для многих пациентов. Реакция обычно достигает пика в течение первого месяца лечения, а после этого уменьшается. Она зависит от временного уменьшения частоты или количества применения ретиноида и от обильного применения эмолентов.

О необходимости рецепторов RAR/RXR для стимуляции ретиноидами пролиферации базальных кератиноцитов говорилось в статье «Местные ретиноиды: механизм действия, фармакология». За активацией рецепторов ретиноидами следует индукция HB-EGF (гепарин-связываюгцего фактора эпидермального роста) и AR (амфирегулина) в коже человека in vivo. Важность этого сигнального пути для реакции эпидермиса в форме гиперплазии в ответ на применение местных ретиноидов была недавно показана в ходе эксперимента, в котором фармакологические антагонисты активности тирозинкиназы EGF-рецептора блокировали индуцируемое ретиноидом утолщение эпидермиса, как в культуре кожи человека, так и in vivo.

Это наблюдение указывает на возможность уменьшения клинически нежелательного воздействия ретиноидов на эпидермальные кератиноциты. Однако эритематозная реакция после применения местной ретиноевой кислоты, возможно, не опосредуется ретиноидными рецепторами, поскольку полностью транс-ретинол, который индуцирует гиперплазию эпидермиса, и ретиноевая кислота, подобная матричной РНК белка CRABP-II (два индикатора активации рецепторов), минимально ассоциируются с клинической эритемой.

Самым распространенным побочным действием для недавно одобренных бексаротена и алитретиноина также является локальное раздражение кожи. В случае длительного применения алитретиноина локальная эритема может обостриться до отека и везикуляции. Однако большинство реакций легкие или умеренные, и только 7% пациентов потребовалось прекращение лечения в клинических испытаниях. И, наконец, центральный гипотиреоидизм, который наблюдался при системном приеме бексаротена, не отмечается при применении препарата в форме геля.

Системное воздействие ретиноидов подробно описано и считается причиной гибели эмбриона и врожденных пороков, поэтому, несомненно, существует обеспокоенность по поводу потенциальной тератогенности при длительном применении местных ретиноидов. Системной абсорбцией ретиноидов после местного применения можно пренебречь, уровни эндогенной ретиноевой кислоты в крови не повышаются при двукратном ежедневном применении 0,025% третиноина на участок кожного покрова, составляющий 40% от общей площади кожи, в течение одного месяца.

Кроме того, контролируемое местное применение третиноина в дозах для терапии акне (2 г 0,025% геля при ежедневном применении на лицо, шею и верхнюю часть груди в течение 14 дней) оказывает меньшее влияние на уровни эндогенных ретиноидов в плазме, чем суточные колебания и пищевые факторы. Обширное популяционное исследование не показало повышенного риска врожденных дефектов у детей, родившихся у матерей, которые применяли местный третиноин во время беременности. Поэтому нет свидетельств о тератогенности местного третиноина для людей.

«Чувствительность к воздействию солнца» — часто обсуждаемая тема при местном применении ретиноидов, которая требует пояснений. При формальном тестировании местный третиноин не понижает у человека минимальную дозу эритемы вследствие УФБ-облучения. Поскольку его присутствие в коже человека не увеличивает вероятность реакции солнечного ожога, третиноин не является фототоксическим агентом. Пациенты, которые жалуются на такую чувствительность к солнечному облучению, описывают неприятное ощущение на коже, которое они испытывают в течение нескольких минут пребывания на солнце, а не в течение часов после такого облучения. Этот временной отрезок не соответствует типичной реакции солнечного ожога, чтобы заметить такую реакцию требуется несколько часов.

Более того указывается, что такие ощущения нередко усиливаются при более высоких температурах окружающей среды, что предполагает участие инфракрасного облучения (жары).

С вопросом чувствительности к солнечному облучению связана проблема фотоканцерогенеза. В модели фотоканцерогенеза на животных местный третиноин вызывал рак кожи. Однако при пересадке кожи человека мышам с тяжелым комбинированным иммунодефицитом была продемонстрирована существенная неадекватность традиционно применяемой модели фотоканцерогенеза на грызунах. В частности, традиционные модели с грызунами значительно переоценивают канцерогенный потенциал тестируемых веществ для человека. Наоборот, местные ретиноиды оказывают защитное действие против индуцируемых ультрафиолетом предзлокачественных и злокачественных очагов. У лиц, предрасположенных вследствие синдрома невоидной базальноклеточной карциномы или пигментной ксеродермии к развитию немеланомного рака кожи, системные ретиноиды осуществляют эффективную защиту. С учетом этого, важное значение имеет способность местного третиноина препятствовать индуцированию c-Jun в ходе УФ-облучения.

c-Jun — это прото-онкобелок, который минимально определяется в здоровой коже in vivo. Однако партнер этого белка, c-Fos, экспрессирован конституционально. УФ-облучение кожи человека не влияет на уровень экспрессии c-Fos, но в значительной степени индуцирует белок c-Jun, который в процессе гетеродимеризации с белком c-Fos образует полностью активный фактор транскрипции АР-1. АР-1 играет важную роль в канцерогенной трансформации папиллом. При плоскоклеточных карциномах экспрессия c-Jun у больного повышена, а системные ретиноиды предотвращают карциному головы и шеи. Механизмы, которые участвуют в этом химико-профилактическом эффекте ретиноидов, вероятно, включают супрессию c-Jun. Эта клинически наблюдаемая антиканцерогенная активность ретиноидов подтверждается данными in vitro, которые показывают, что лечение третиноином кожи человека стимулирует антиген-презентирующую активность клеток Лангерганса без одновременного увеличения аутореактивности. Этот эффект ретиноидов улучшает кожный иммунный ответ на опухолевые антигены. Следовательно, местная ретиноевая кислота не является канцерогеном для людей.

б) Лекарственные взаимодействия и несовместимости. Ретиноиды, в целом, фотолабильны и поэтому могут активироваться под воздействием света. Исходя из этого, целесообразно применять эти вещества вечером, а не в начале дня. Поскольку основной путь инактивации третиноина идет через CYP26, препараты, которые модулируют активность этого фермента, могут потенциально вызвать перекрестные лекарственные взаимодействия. Кетоконазол и лиарозол являются активными ингибиторами CYP26 и, следовательно, блокаторами метаболизма ретиноевой кислоты. Одновременное применение этих азолов и местного третиноина может увеличить количество третиноина в коже и удлинить период его полураспада, усиливая, таким образом, местные побочные эффекты. Никакие другие вещества, кроме ретиноидов, не индуцируют CYP26.

В дерматологии возрастает применение витамина D₃ и его аналогов, в частности для лечения псориаза. Воздействие витамина D на кожу человека в значительной степени опосредуется его ядерным рецептором VDR. Как уже обсуждалось в разделе «Ретиноидные рецепторы», VDR является членом суперсемейства рецепторов стероидов/ ретиноевой кислоты/тиреоидных гормонов. Как и RAR, VDR функционирует в коже человека главным образом как гетеродимер с RXR (VDR-RXR). В отличие от ретиноидной сигнализации через RAR-RXR, при которой наличие RXR-лиганда не оказывает дополнительного эффекта, RXR-лиганд действует синергически с VDR-лигандом в сигнализации витамина D. Поэтому местные ретиноиды, которые обладают, или в результате метаболической конверсии приобретают RXR-селективность, могут положительно влиять на фармакологию витамина D в коже человека.

в) Список использованной литературы:
1. Petkovich М et al: A human retinoic acid receptor which belongs to the family of nuclear receptors. Nature 330:444, 1987.
2. Fisher GJ et al: Immunological identification and functional quantitation of retinoic acid and retinoid X receptor proteins in human skin. J Biol Chern 269:20629, 1994.
3. Kang S et al: Liarozole inhibits human epidermal retinoic acid 4-hydroxylase activity and differentially augments human skin responses to retinoic acid and retinol in vivo. J Invest Dermatol 107:183,1996.
4. Feng X et al: Suprabasal expression of a dominant-negative RXRa mutant in transgenic mouse epidermis impairs regulation of gene transcription and basal keratinocyte proliferation by RAR-selective retinoids. Genes Dev 11:59, 1997.
5. Ritti L et al: Retinoid-induced epidermal hyperplasia is mediated by epidermal growth factor receptor activation via specific induction of its ligands heparin binding-EGF and amphiregulin in human skin in vivo. J Invest Dermatol 126:732, 2006.
6. Fisher GJ et al: Retinoic acid inhibits induction of c-JUN protein by ultraviolet radiation that occurs subsequent to activation of mitogen-activated protein kinase pathways in human skin in vivo J Clin Invest 101:1432, 1998.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Местные антибиотики для лечения акне и розацеа"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 16.8.2019