Местные кортикостероиды: механизм действия, фармакокинетика

Местные кортикостероиды - краткий обзор:

- Из всех дерматологических лекарственных препаратов местные кортикостериды назначаются чаще всего.

- Эффективно уменьшают воспаление, но не воздействуют на основную причину заболевания.

- Цель изучения местных глюкокортикоидов — выработка стратегий оптимизации их фармакологической активности при одновременном сведении к минимуму побочных действий.

- Молекулы новых местных кортикостероидов оказывают в целом более сильное противовоспалительное действие, характеризуются хорошей комплаентностью (наносятся всего один раз в день) и слабыми атрофогенными свойствами и редко вызывают реакции перекрестной чувствительности.

а) Механизм действия. Кортикостероидные препараты оказывают специфический и неспецифический эффекты, в основе которых лежат различные механизмы действия. К таким эффектам относятся противовоспалительный, иммуносупрессивный, антипролиферативный и сосудосуживающий. Большинство из этих действий опосредуется внутриклеточным рецептором, который называется глюкокортикоидным. Расположенная в цитозоли а-изоформа глюкокортикоидного рецептора связывается с глюкокортикоидами и перемещается в участок ядерной ДНК, известный как реагирующий на кортикостероид элемент, в котором этот комплекс способен стимулировать или тормозить транскрипцию соседних генов, регулируя таким образом воспалительный процесс. β-изоформа глюкокортикоидного рецептора не связывается с глюкокортикоидами, но способна связываться с антиглюкокортикоидным/антипрогестиновым веществом RU-486 для регулировки экспрессии гена. Глюкокортикоидный рецептор β способен ослаблять опосредуемую лигандом трансактивацию α-изоформой гормон-чувствительных генов и может быть важным маркером нечувствительности к стероидам.

1. Противовоспалительное действие. Считается, что кортикостероиды оказывают свое противовоспалительное действие, подавляя высвобождение фосфолипазы А2, фермента, ответственного за образование простагландинов, лейкотриенов и других производных арахидоновой кислоты. Кортикостероиды ингибируют также факторы транскрипции, такие как активаторный белок 1 и ядерный фактор κβ, участвующие в активации провоспалительных генов. К генам, которые стимулируются кортикостероидами и играют определенную роль в разрешении воспаления, относятся липокортин и p11/калпактин-связывающие белки, они оба участвуют в высвобождении арахидоновой кислоты.

Липокортин-1 ингибирует фосфолипазу А2, уменьшая высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов. Кортикостероиды уменьшают также высвобождение из кератиноцитов интерлейкина-1α (ИЛ-1α), важного провоспалительного цитокина. К другим предполагаемым механизмам противовоспалительного действия кортикостероидов относятся подавление фагоцитоза и стабилизация липосомальных мембран фагоцитирующих клеток.

2. Иммуносупрессивное действие. Эффективность кортикостероидов также связана с их иммуносупрессивными свойствами. Кортикостероиды подавляют выработку и воздействие гуморальных факторов, участвующих в воспалительном ответе, тормозят миграцию лейкоцитов к местам воспаления и препятствуют функции эндотелиальных клеток, гранулоцитов, тучных клеток и фибробластов. Исследования показали, что кортикостероиды могут вызывать деплецию тучных клеток в коже. Эксперименты демонстрируют также, что местные кортикостероиды приводят к местному подавлению хемотаксиса нейтрофилов in vitro и уменьшают количество клеток Лангерганса Ia+ in vivo. Кортикостероиды уменьшают эозинофилию у пациентов с астмой. Они также понижают пролиферацию Т-клеток и индуцируют их апоптоз, частично вследствие подавления фактора Т-клеточного роста ИЛ-2. Кроме того, кортикостероиды непосредственно влияют на некоторые цитокины, в том числе ИЛ-1, фактор некроза опухоли-а, колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов и ИЛ-8. Эти эффекты могут быть также следствием воздействия стероидов на антигенпрезентирующие клетки.

3. Антипролиферативное действие. Антипролиферативное действие местных кортикостероидов осуществляется путем подавления синтеза ДНК и митоза, чем частично объясняется терапевтический эффект этих препаратов при шелушащихся дерматозах. Местные кортикостероиды также подавляют активность фибробластов и образование коллагена.

4. Сужение сосудов. Механизм, посредством которого кортикостероиды вызывают сужение сосудов, связан с подавлением естественных сосудорасширяющих веществ, таких как гистамин, брадикинин и простагландины. Местные кортикостероиды заставляют капилляры в поверхностном слое дермы сужаться, уменьшая выраженность эритемы. Способность конкретного кортикостероида вызывать сужение сосудов обычно коррелирует с его противовоспалительном активностью, поэтому для прогнозирования клинической активности действующего вещества часто используются тесты на вазоконстрикцию. Эти тесты в сочетании с двойными слепыми клиническими испытаниями применялись для разделения местных кортикостероидов на 7 классов в зависимости от их фармакологической активности. К классу 1 относятся самые сильнодействующие кортикостероиды, в то время как класс 7 включает наименее активные из них. Обратите внимание на то, что одно и то же лекарство может находиться в различных классах по фармакологической активности в зависимости от того, какой носитель используется для его доставки.

Базовая молекула стероида

б) Фармакокинетика местных кортикостероидов. Базовая скелетная структура кортикостероидов включает 17 атомов углерода, организованных в три шестичленных и одно пятичленное кольцо. Модификации кортизола путем добавления или изменения функциональных групп в определенных позициях привели к созданию веществ с вариабельным противовоспалительным действием, большей активностью глюкокортикостероида в сравнении с минералокоргикоидом и нежелательным побочным эффектам.

Исследования местных кортикостероидов сосредоточены на стратегиях оптимизации их фармакологической активности при сведении к минимуму побочных эффектов. Одна из стратегий — разработать вещества с повышенной противовоспалительной активностью и минимальными нежелательными атрофогенным и супрессивным адренальным эффектами. В этом направлении был достигнут прогресс при создании глюкокортикоидов, которые, сохраняя высокую активность в коже после местного применения, быстро разлагаются на неактивные метаболиты, уменьшая тем самым системные и возможно некоторые местные токсические эффекты («мягкие» глюкокортикоиды). Некоторые, самые новые из таких веществ включают диэфиры 17, 21 гидрокортизона ацепонат и гидрокортизона 17-бутират-21-пропионат, предникарбат, метилпреднизолона ацепонат, алклометазона пропионат и карботиоаты, такие как флутиказона пропионат. Это последнее вещество классифицируется как сильнодействующий кортикостероид с низким потенциалом атрофии кожи и супрессии надпочечников благодаря высокой липофильности, высокоаффинному связыванию и активизации глюкокортикоидного рецептора и быстрому метаболизму в коже.

К его преимуществам относятся применение один раз в день и редкие местные аллергические реакции. Мометазона фуроат также обладает высокой противовоспалительной активностью с редкими случаями супрессии надпочечников.1 Гидрокортизона ацепонат, предникарбат и метилпреднизолона ацепонат обладают значительным противовоспалительным действием и минимальной способностью вызвать атрофию, поэтому их можно применять для лечения на таких участках тела, как лицо, мошонка и большие площади пораженной кожи у детей при минимальных побочных эффектах.

Перед выбором местного глюкокортикоида следует учесть как факторы, специфические для, пациента, так и касающиеся лекарства аспекты, которые могут повлиять на его системную абсорбцию. Возраст пациента, распространенность и локализация подлежащего терапии участка кожной поверхности, наличие или отсутствие воспаления кожи — все это в значительной мере влияет на активность местного препарата. Пенетрация глюкокортикоида варьирует в зависимости от участка кожной поверхности, что, в свою очередь, связано с толщиной рогового слоя и кровоснабжением данной анатомической зоны. Например, пенетрация топических стероидов через кожу век и мошонки в четыре раза выше, чем в области лба и в 36 раз выше, чем для кожи ладоней и подошв. Пенетрация в области воспаленной, влажной и оголенной кожи также повышена. Те участки, где кожа изначально тонкая, отличаются не только повышенной пенетрацией лекарства, но и большей склонностью к развитию побочных эффектов по сравнению с участками, где кожа толстая. В участках с наиболее высоким уровнем пенетрации, таких как веки, сильнодействующие топические стероиды (классов 1 и 2) применяются редко, если вообще применяются.

Концентрация действующего вещества, продолжительность аппликации, применение окклюзионных повязок, выбор основы и характерные особенности выбранной молекулы также могут влиять на абсорбцию и выраженность побочных эффектов. Целью местных кортикостероидов является жизнеспособный эпидермис или дерма, и клинический ответ на лекарственную форму прямо пропорционален концентрации кортикостероида, достигающего места назначения. Сравнительное исследование концентрации лекарства в коже после местного и системного применения кортикостероида показало, что большинство местных кортикостероидов обладают потенциалом достижения более эффективных уровней лекарства в коже, чем при приеме внутрь стандартных доз преднизона. Следовательно, более высокая эффективность системной кортикостероидной терапии может частично объясняться плохим соблюдением пациентами режима местной терапии. Местные кортикостероиды производятся в нескольких лекарственных формах и с различной фармакологической эффективностью. Недавние исследования подчеркнули важность соблюдения режима терапии при лечении кожных заболеваний. С целью повышения удобства и приемлемости для пациента были разработаны новые лекарственные формы, в том числе спреи, пенки, лосьоны, гидрогели и шампуни, не уступающие по эффективности, безопасности и переносимости традиционным кремам и мазям. Недавний систематический обзор литературы показал, что, хотя прямых сравнительных исследований с клобетазола пропионатом, стероидом класса 1 на различных носителях, проводилось мало, степень эффективности более современных лекарственных форм при лечении псориаза примерно сравнима с эффективностью мази клобетазола.

Самым распространенным побочным действием было транзиторное покалывание/жжение на месте очага, что может быть вызвано содержанием спирта в этих лекарственных формах. Ни в одном из клинических испытаний эти новые лекарственные формы друг с другом не сравнивались.

Повышенная гидратация рогового слоя может усилить абсорбцию топических кортикостероидов в 4-5 раз. Окклюзия также повышает абсорбцию в 10 раз. Ретроспективное исследование эффективности влажных повязок, применяемых с местными кортикостероидами (кремом гидрокортизона 1% на лице и кожных складках и кремом триамцинолона 0,1%, начиная от шеи и ниже) в терапии взрослых пациентов со стойкими зудящими дерматозами, привело к облегчению зуда у 98% выписанных пациентов. Повышение пенетрации — лишь один из многочисленных благоприятных эффектов влажных повязок.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Показания для местных кортикостероидов"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 16.8.2019

Вашы замечания и вопросы: