а) Механизм действия и лекарственные формы. Мехлорэтамин [метил-бис (2-хлороэтил) аминги-дрохлорид] стал первым азотистым ипритом, который применили в клинической медицине. Мехлорэтамин действует как алкилирующий агент, он не является специфическим для клеточного цикла, однако оказывает максимальный эффект на клетки в поздних фазах G1 или S. Основной целью иприта является азотный атом гуанина в 7-й позиции.

Главная роль местного азотистого иприта в дерматологии состоит в лечении пятнистых и папулезных бляшек кожной Т-клеточной лимфомы (КТКЛ). Полезность азотистого иприта в лечении грибовидного микоза, самого распространенного типа КТКЛ была впервые описана в 1959 г. Активность местного азотистого иприта объясняется не только его алкилирующим действием, но и потенциалом иммунной стимуляции. Гиперчувствительность замедленного типа, которую индуцирует азотистый иприт, опосредуется реакцией цитокинов типа ТЫ, в то время как злокачественные Т-клетки при грибовидном микозе (ГМ) экспрессируют цитокины типа Th2.

Реакция контактной гиперчувствительности потенциально способна стимулировать сдвиг злокачественных Т-клеток от экспрессии Th2 к экспрессии цитокинов типа Тh1 и возбудить активность, приводящую к апоптозу злокачественных Т-клеток и репрессированию опухоли.

Мехлорэтамина гидрохлорид (мустарген) имеется в форме порошка, 10 г на стеклянный флакон. Местные препараты азотистого иприта производят либо в форме водного раствора, либо в форме мази. Могут применяться различные мазевые основы, в том числе Aquabase®, Aquaphor®, гидрофильный вазелин, 50/50 смесь жидкого парафина и белого мягкого парафина и мягкий белый парафин.

Водные растворы изготавливаются в желаемой концентрации путем растворения азотистого иприта в водопроводной воде (добавление 100 мл воды на один флакон с 10 граммами порошка дает 10% концентрацию). Это раствор нестабильный и должен сразу наноситься на кожу губкой или салфеткой. Препараты в форме мази могут изготавливаться в аптеках. Азотистый иприт на основе мази Aquaphor® обладает более высокой стабильностью, чем на основе мазей Transcutol®, Labrasol® и Aquaphilic®. Однако значительного увеличения стабильности можно добиться, если к препаратам на основе Transcutol® или Labrasol® добавить ингибитор свободных радикалов ВНТ (бутилированный гидрокситолуол).

Препараты обеих лекарственных форм применяются обычно в концентрациях 10-20 мг%, при этом концентрацию и частоту аппликаций увеличивают по мере ожидания клинического ответа. Одним из способов применения является нанесение препарата первоначально на все тело (за исключением интертригинозных участков и гениталий), чтобы не пропустить участков с субклиническим поражением и, таким образом, теоретически увеличить потенциал излечения. Альтернативно можно ограничить лечение только участками клинического поражения. Лечение следует продолжать ежедневно до достижения полного ответа.

Не было показано преимуществ продолжительной поддерживающей терапии для профилактики рецидивов заболевания. При правильном применении лекарства загрязнение окружающей среды минимальное, однако лица, помогающие в нанесении препарата, должны ограничить контакт с лекарством и носить защитные перчатки. Следует предпринять усилия по утилизации пустых флаконов и неиспользованного раствора в соответствии с инструкциями Агентства по защите окружающей среды.

б) Показания. Многочисленные серии ретроспективных исследований с большим количеством участников свидетельствуют в пользу применения местного азотистого иприта (АИ) при грибовидном микозе. Сообщается, что АИ приводит к полному ответу на лечение у 67-80% пациентов в стадии пятна/бляшки при ограниченном грибовидном микозе (стадия 1А) и у 35-68% с генерализованной пятнисто-бляшечной формой заболевания (стадия 1В). Рецидивы случаются часто даже при продолжении лечения.

Эффективность препаратов на водной и на мазевой основах одинакова. Местный АИ в качестве первичной монотерапии ограниченно применяется у пациентов с опухолевой и эритродермической стадиями заболевания. Местный АИ применялся также при лечении псориаза, гнездной алопеции и гистиоцитоза X.

в) Замечания по поводу лечения. В отличие от системных препаратов, после применения местного АИ системных побочных эффектов не отмечается. Более того, можно безопасно назначать местный АИ детям. К местным побочным действиям относятся ирритантный или аллергический контактный дерматит, гиперчувствительность немедленного типа, вторичные кожные неоплазии и депигментации. Ирритантный контактный дерматит обычно имеет легкую форму и разрешается при уменьшении концентрации и/или частоты аппликаций или же при лечении местными стероидами. Аллергический контактный дерматит, согласно сообщениям, развивается у 35-66% пациентов, получавших длительное лечение азотистым ипритом на водной основе, и менее чем у 10% пациентов, получавших препарат в форме мази.

При гиперчувствительности пациентов можно лечить растворами ниже порога клинически видимого контактного дерматита. Однако гиперчувствительность замедленного типа может быть терапевтически полезной. Применение местного АИ в комбинации с кремом бетаметазона два раза в неделю может обеспечить баланс между эффективностью и переносимостью. Иногда при применении местного АИ у 8% пациентов может развиться гиперчувствительность немедленного типа в форме крапивницы, что часто требует прекращения лечения. Вторично, после применения местного мехлорэтамина возможны также изменения пигментации. Гиперпигментация и гипопигментация обычно развиваются на участках ранее имевшейся КТКЛ и демонстрируют тенденцию к спонтанному разрешению, хотя и медленному.

Имеются сообщения о вторичных опухолях кожи, развивавшихся у пациентов после лечения азотистым ипритом, в том числе о базальноклеточной и плоскоклеточной карциномах, кератоакантомах, а также отдельные сообщения о злокачественном лентиго и первичной меланоме. Определить причину в таких случаях трудно, поскольку многие из этих пациентов получали многочисленные виды лечения, в том числе известные своей канцерогенностью, такие как фототерапия псораленом и ультрафиолетом А и радиационная терапия.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Блеомицин в дерматологии: показания, дозирование, побочные эффекты"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 18.8.2019