Имидазолы в дерматологии: показания, дозирование, побочные эффекты

Имидазолы представляют собой обширный класс противогрибковых препаратов. Некоторые из них, такие как клотримазол, применяются в течение десятилетий, другие, такие как сертаконазол, начали использоваться совсем недавно.

а) Механизм действия. Имидазолы тормозят синтез компонента клеточной стенки гриба, блокируя ланостерол 14α-демитилазу, цитохром Р450-зависимый фермент, который превращает ланостерол в эргостерол. Деплеция эргостерола приводит к нестабильности и гиперпроницаемости мембраны, изменениям, которые несовместимы с ростом и выживанием гриба. Имидазолы считаются фунгистатическими при практическом применении, за возможным исключением сертаконазола при применении для терапии некоторых видов Candida. Несмотря на то, что все имидазолы имеют одинаковый механизм действия, исследования in-vitro показывают, что не все дерматофиты в равной степени подвержены воздействию имидазола в эквивалентной концентрации, чем возможно объясняются отдельные неудачи в лечении.

Местные имидазолы обладают противовоспалительным действием, благодаря подавлению хемотаксиса нейтрофилов, активности калмодулина, синтезу лейкотриенов и простагландинов и высвобождению гистамина из тучных клеток. Некоторые препараты, такие как кетоконазол, демонстрируют противовоспалительный эффект, эквивалентный действию 1% гидрокортизона. Местные имидазолы оказывают также ограниченное антибактериальное действие, в частности на грамположительные организмы.

б) Фармакокинетика. Все поступающие на фармацевтический рынок имидазолы прекрасно проникают через роговой слой и имеют высокую кератофильность. Сулконазол можно обнаружить в роговом слое через 96 часов после применения. Время распада сертоконазола, самого нового из всех имидазолов, также составляет более 60 часов. Вследствие такой высокой аффинности к кератину, системная абсорбция имидазола низкая, выделение с мочой обычно составляет около 0,3-1,0% от применяемой дозы. Даже при нанесении на воспаленную кожу абсорбция имидазола обычно не превышает 4% от применяемой дозы.

Сулконазол в этом смысле опять уникален: его перкутанная абсорбция находится в диапазоне от 8 до 11% от применяемой дозы и превышает этот параметр у всех других имидазолов.

в) Показания. Показания для применения местного имидазола приведены в таблице ниже. Благодаря присущему имидазолу антибактериальному действию, некоторые местные препараты имидазола демонстрируют умеренную активность при лечении эритразмы, импетиго и эктимы. Однако поскольку имеются более эффективные антибактериальные препараты, эти показания не являются предпочтительными для применения имидазола.

Степень излечения для поверхностных грибковых инфекций при применении имидазолов различна и часто зависит от организации исследования. Например, степень излечения при применении местного миконазола варьировала от 63% до 100% в зависимости от цитируемого исследования. Подробный обзор литературы не дает убедительных свидетельств в пользу значительной разницы в излечении или рецидивах среди различных местных имидазолов. Выбор конкретного имидазола может быть, однако, продиктован иными соображениями.

Местные имидазолы имеются в форме крема или лосьона. Хотя лосьоны лучше подходят для применения на обширные площади или на участки с волосяным покровом, небольшое число исследований указывает на несколько большую эффективность крема. В исследованиях производителя крем оксиконазол приводил к клиническому и микологическому излечению в 52% случаев дерматофитии стоп, в то время как для лосьона этот показатель составил 41%. Дополнительно следует учитывать потенциальную способность вызывать раздражение. В одном исследовании местный клотримазол, который применялся для лечения паховой дерматофитии, вызывал эрозивные реакции у 4 из 27 пациентов, в то время как сулконазол не приводил к эрозиям в такой же популяции.

В другом исследовании тяжелые реакции раздражения наблюдались при применении миконазола, но отсутствовали при использовании сулконазола. До проведения формальных исследований на раздражимость мы часто рекомендуем применять сулконазол на чувствительных участках, таких как паховая область. И, наконец, важным фактором при лечении имидазолами может быть удобство в применении, поскольку схема дозировки некоторых имидазолов специально предусматривает нанесение препарата один раз в день (см. раздел «Режим дозирования»).

Имидазолы в дерматологии: показания, дозирование, побочные эффекты

в) Режим дозирования. Имидазолы для местного применения доступны в нескольких лекарственных формах. Эконазол, кетоконазол и оксиконазол одобрены для применения один раз в день, но для остальных имидазолов рекомендуется двукратное ежедневное применение. Хотя сулконазол рекомендуется применять два раза в день, исследование, в котором сравнивалось однократное и двукратное ежедневное применение препарата при лечении дерматофитии гладкой кожи и паховой области, показало идентичную степень излечения. Этот результат можно было предсказать исходя из 60-часового периода распада в роговом слое. При применении любых местных противогрибковых препаратов, в том числе имидазолов, их следует наносить также на здоровую кожу на расстоянии 2 см от границы пораженного участка.

Длительность лечения имидазолами различна. В целом для лечения дерматофитии гладкой кожи и паховой области требуется примерно две недели, в то время как лечение дерматофитии стоп может длиться до четырех недель. Терапию следует продолжать еще как минимум одну неделю после того, как исчезнут все симптомы.

г) Риски и меры предосторожности. К рискам, связанным с применением местных имидазолов, относятся все присущие местным препаратам риски, это главным образом аллергические реакции и реакции раздражения. Клотримазол, кроме того, выпускается в комбинации с местным глюкокортикоидом — бетаметазона дипронионатом. Предполагалось, что добавление стероида будет способствовать быстрейшему разрешению воспаления, шелушения и зуда. Ранее проводившиеся исследования показали, что такая комбинация действительно более эффективно облегчала симптомы, чем один клотримазол.

Однако бетаметазона дипропионат является сильнодействующим местным стероидом, так что возможно развитие стрий и других кожных побочных эффектов стероидного компонента препарата. Долгосрочные исследования также показывают высокую степень рецидивов (36%) при применении комбинированного препарата.

Комбинированный препарат для лечения грибковых инфекций в 50% случаев назначают врачи общей практики, дерматологи назначают такие препараты менее чем в 7% случаев. Излишнее назначение препарата неспециалистами вызвано, вероятно, ошибочными предположениями о слабом действии стероида или о комбинации как о «лучшем выборе», когда не проведен дифференциальный диагноз. Управление по контролю качества лекарств и пищевых продуктов США дважды пересматривало ограничения для применения комбинации клотримазола и бетаметазона дипропионата и не рекомендует применять его пациентам с тонкой кожей, длительный период времени или в случае сомнения в диагнозе.

Имидазолы в дерматологии: показания, дозирование, побочные эффекты

д) Осложнения. Осложнений при применении местных имидазолов случается мало. Вследствие низкой системной абсорбции лекарственные взаимодействия с местными имидазолами встречаются чрезвычайно редко. Тем не менее в одном исследовании наблюдались повышенные уровни такролимуса в сыворотке у реципиентов почек, которые применяли пастилки с клотримазолом по поводу слизисто-кожного кандидоза. По этой причине при лечении молочницы у пациентов с трансплантатами с применением такролимуса предпочтителен нистатин.

Отмечались также низкие уровни резистентности in vitro различных видов Candida к другим местным имидазолам. Часто эта резистентность ассоциируется с устойчивостью к системному флуконазолу.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Аллиламины и бензиламины в дерматологии: показания, дозирование, побочные эффекты"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 18.8.2019

Вашы замечания и вопросы: