Механизм действия азатиоприна

Азатиоприн является синтетическим аналогом натуральных пуриновых оснований, участвующих в синтезе РНК и ДНК. Хотя существует много производных тиопурина, в дерматологии чаще всего применяется азатиоприн.

а) Механизм действия. Азатиоприн является пролекарством, которое метаболизируется в организме в 6-меркаптопурин (6-МР). 6-МР затем анаболизируется посредством гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (HCPRT) в аналог пурина, который ингибирует синтез и репарацию РНК и ДНК, вызывая иммуносупрессию. Активация HCPRT имеет решающее значение. У пациентов с синдромом Леша-Найхена (дефицит HCPRT) не наблюдается иммуносупрессии или неблагоприятных эффектов при приеме азатиоприна.

б) Фармакокинетика. Азатиоприн и его метаболит 6-МР обладают одинаковой фармакологической активностью при парентеральном назначении, но биодоступность азатиоприна выше при пероральном приеме: 88% дозы абсорбируется через желудочно-кишечный тракт. После абсорбции азатиоприн конвертируется в 6-МР, преимущественно в эритроцитах. Судьба 6-МР определяется одним из трех конкурирующих метаболических путей:
1) анаболизация в активную форму посредством HCPRT,
2) катаболизация в неактивную форму посредством ксантиноксидазы (ХО) или
3) катаболизизация в неактивную форму посредством тиопурин-метилтрансферазы (ТРМТ).

Выяснение зависящего от ТРМТ катаболического пути революционизировало клиническое применение азатиоприна. У человека экспрессия ТРМТ вариабельна вследствие генетического полиморфизма. Пациентов можно разделить на три подгруппы:
1) у подавляющего большинства уровни экспрессии ТРМТ высокие (89%);
2) у 11% наблюдаются пониженные уровни экспрессии;
3) менее чем у 1% уровни активности ТРМТ низкие (у одного человека из 300).

Тестирование пациентов на базовую активность ТРМТ позволяет градировать дозировку азатиоприна, при этом повышается его эффективность и уменьшается количество непредвиденных побочных эффектов .

ХО — еще один фермент, участвующий в катаболизме 6-МР. Аллопуринол, применяющийся при лечении подагры, является мощным ингибитором ХО; поэтому у пациентов, принимающих оба препарата, может развиться токсичность. В отличие от ТРМТ, генетические вариации в экспрессии ХО крайне незначительные, поэтому нет необходимости в оценке экспрессии ХО перед дозированием азатиоприна. Однако тщательный анамнез относительно приема других медикаментов имеет большое значение.

Цитотоксические и антиметаболические препараты в дерматологии

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Показания и дозы азатиоприна при лечении кожных болезней"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 27.8.2019

Ваши замечания и вопросы: