а) Показания. Метотрексат используется в дерматологии для многих целей, но его основное показание — терапия тяжелых форм псориаза. Антипсориатический эффект метотрексата был впервые описан в конце 1950-х и в 1960-х годах, а к концу 1980-х более половины дерматологов сообщали о его применении для лечения тяжелого псориаза. Пока еще не изучено воздействие все возрастающего количества системных терапий псориаза на применение метотрексата, но недавний анализ подтвердил, что метотрексат является наиболее доступной и эффективной системной терапией псориаза.

Метотрексат применялся также для лечения других аутоиммунных заболеваний, болезней соединительной ткани, васкулитов, воспалительных дерматозов и папулосквамозных состояний.

б) Режимы дозирования. Типичная онкологическая доза метотрексата (100-250 мг/м²/неделю) цитотоксическая, однако более низкие дозы (7,5-25 мг/неделю) являются иммуномодулирующими. Дозы метотрексата в дерматологии обычно ниже 17,5 мг/неделю. Кумулятивную дозу необходимо отслеживать и документально фиксировать, поскольку это влияет на мониторинг при длительном применении.

Метотрексат имеется в таблетках по 2,5 мг. Для лиц с низкими доходами более приемлемым для перорального приема может быть жидкий метотрексат (25 мг/л). Назначается либо однократная недельная доза, либо недельную дозу разделяют на три приема с перерывами в 12 часов. Эти режимы дозировки имеют практически одинаковую эффективность, хотя разделение дозы может повысить переносимость и свести к минимуму расстройство желудочно-кишечного тракта.

в) Начало терапии. Перед началом терапии следует собрать подробный анамнез и провести тщательное обследование, а также убедиться в наличии сопутствующих заболеваний или приеме лекарств, которые ограничивают назначение метотрексата. Исключение пациентов, не подходящих для терапии метотрексатом, является первым важным этапом в лечении. Относительные противопоказания для приема метотрексата включают аномалии функций почек и печени (включая вирусный гепатит), цирроз, злоупотребление алкоголем, одновременный прием гепатотоксических лекарств, активная инфекция, иммуносупрессия, недавняя вакцинация (особенно живыми вакцинами), ожирение (индекс массы тела > 30), сахарный диабет, планируемое зачатие (для мужчин и женщин). В целом пожилые люди часто меньше подходят для терапии метотрексатом вследствие ухудшения функции почек. Назначение метотрексата беременным женщинам или кормящим матерям строго противопоказано.

Отсутствует консенсус относительно применения метотрексата лицам, положительным на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ+), здесь рекомендуется осторожность. Лабораторные исследования перед началом терапии должны включать полный анализ крови с формулой и определением количества тромбоцитов, тесты на функцию печени, серологическое исследование на антитела гепатита А, В и С, оценку функции почек и скрининг на ВИЧ-инфекцию по показаниям.

Базовые лабораторные исследования включают общий анализ крови (ОАК) с формулой; подсчет тромбоцитов; биохимический скрининг функций печени; серологические тесты на антитела гепатита А. В и С (по показаниям или по решению врача); оценку функции почек, тест на беременность и скрининг на ВИЧ-инфекцию (по показаниям). Хотя базовый скрининг на туберкулез с применением очищенного белка туберкулина (PPD) четко не предписан, Центр контроля и профилактики заболеваний США рекомендует проводить такой тест любому пациенту при назначении иммуносупрессивных лекарств. Аналогичным образом в некоторых популяциях рекомендуется проводить скрининг на стронгилоидоз.

Начало терапии метотрексатом типично требует применения однократной тестовой дозы в 5-10 мг. Через одну неделю повторяют лабораторные исследования, осматривают кожу и проверяют остальные системы. Проведение повторных лабораторных анализов раньше 5-6 дней после приема назначенной дозы покажет только ожидаемое повышение уровня печеночных трансаминаз и может помешать правильной интерпретации.

Если тестовая доза переносится и лабораторные показатели удовлетворительные, можно начинать еженедельную терапию с типичной стартовой дозы 7,5-10 мг/неделю в зависимости от тяжести заболевания, общего состояния здоровья и нормальной массы тела пациента. При определенных условиях некоторые авторы рекомендуют начальную дозу 15 мг в неделю. Дозу можно повышать на 2,5-5,0 мг каждые 4-8 недель до достижения адекватного контроля или появления признаков токсичности. Когда улучшение стабилизировалось, дозу можно постепенно понижать по 2,5 мг до того момента, пока активность заболевания немного не увеличится.

Цель — избежать неприемлемо высоких доз при псориазе легкой или низкой степени. Важно обсудить ожидаемый результат с пациентом, чтобы предупредить недоразумения относительно конечного результата. Сопутствующая местная терапия может свести к минимуму дозу метотрексата, необходимую для удовлетворительного контроля над заболеванием.

Если у пациента не наблюдается удовлетворительного улучшения при дозах 20-25 мг/неделю, рекомендуется назначение других препаратов. Иногда пациенты с торпидным заболеванием лучше реагируют на парентеральное введение метотрексата, обычно внутримышечную дозировку. В торпидных случаях, чтобы увеличить эффективность, метотрексат можно комбинировать с фототерапией ультрафиолетом диапазона Б (УФБ), псораленом и УФА — облучением или с системным ретиноидами.

г) Контроль в ходе терапии. Постоянный лабораторный контроль в ходе терапии метотрексатом должен включать полный анализ крови с формулой и подсчетом тромбоцитов, а также еженедельные тесты на функцию печени в течение 2-4 недель, частоту которых затем увеличивают каждые 3-4 месяца. Тестирование на функцию печени повторяют при каждом повышении дозы или интеркуррентном заболевании. Тесты на функцию печени должны проводится каждые 2-3 месяца, или при любом подозрении на изменения в функции печени. Тесты на функцию почек проводят один-два раза в год или при любом подозрении на изменения в функции почек.

Ввиду новых данных изменились рекомендации относительно биопсии печени на фоне приема метотрексата при псориазе. Для пациентов без факторов риска повреждения печени современные рекомендации относительно биопсии печени аналогичны рекомендациям Американской Коллегии Ревматологии для приема метотрексата при ревматоидном артрите. Однако для пациентов с факторами риска индуцированного метотрексатом поражения печени рекомендуется отсроченная базовая биопсия печени (обычно через 2-6 месяцев после применения, когда становится очевидным, что лекарство эффективно, хорошо переносится, и его прием, вероятно, будет продолжен), и затем еще раз после кумулятивной дозы 1,0-1,5 г. В некоторых европейских странах популярен мониторинг путем измерения аминотерминального пептида проколлагена III (PIIINP), но этот тест не разрешен к применению в США.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Риски и осложнения лечения метотрексатом"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 27.8.2019