Показания и дозы аминохолиновых (антималярийных) препаратов при лечении кожных болезней

Показания для ХРХ, ГХХ и ХК, которые разрешены Администрацией по контролю пищевых продуктов и лекарств США, ограничены. Как это часто случается в дерматологии, данные препараты нередко применяются вне инструкции. Лечение малярии — единственное общее показание для всех трех препаратов. ГХХ имеет больше всего показаний согласно инструкции, в том числе ревматоидный артрит, дискоидная волчанка системная красная волчанка. Экстраинтестинальный амебиаз — единственное, кроме малярии, другое разрешенное показание для ХРХ. ХК, когда производился, был разрешен для лечения гиардиаза.

Опыт применения ГХХ в дерматологии более обширный. Меньшая частота случаев токсичности для глаз делает выбор этого препарата предпочтительным. При торпидном заболевании ХРХ часто замещается с повышением эффективности. Сложностью получения ХК в настоящее время объясняется сравнительно меньшее количество показаний для этого препарата.

Показания и дозы аминохолиновых (антималярийных) препаратов при лечении кожных болезней

а) Кожная красная волчанка. Антималярийные препараты применяются для лечения кожных проявлений волчанки с 1930-х годов. ХРХ и ХК применялись для лечения кожной волчанки во время Второй Мировой войны. В двойном слепом исследовании ГХХ для лечения дискоидной красной волчанки ответ на лечение был получен в 70% случаев. Обзор 20 клинических испытаний с применением ХК для лечения кожной волчанки показал ответ на лечение в пределах 73%. В этом качестве они обычно применяются у пациентов, симптомы которых не поддаются контролю местными стероидами и мерами защиты от солнца. Распространенные, гипертрофические и веррукозные кожные очаги, а также длительно существующие дискоидные очаги реагируют хуже.

Системные симптомы, такие как лихорадка, почечные и гематологические нарушения, наблюдаемые при системной красной волчанке, обычно не реагируют на терапию антималярийными препаратами. Кроме того, антималярийные препараты эффективно применялись для лечения неспецифических кожных проявлений КВ, таких как изъязвления слизистых оболочек, кальциноз кожи, люпусный панникулит и фоточувствительность. Сообщалось, в частности, что люпусный панникулит хорошо реагировал на терапию антималярийными препаратами, в одном исследовании у 23 из 33 пациентов наступило клиническое улучшение. Антималярийная терапия начинает действовать обычно через 4-8 недель; после этого можно рекомендовать дополнение или изменение терапии. Более быстрый ответ достигается при применении ХК. Если ГХХ в качестве монотерапии неэффективен, более эффективным может оказаться ХРХ, но комбинированного применения ГХХ и ХРХ следует, как правило, избегать для предотвращения токсичного воздействия на сетчатку. В недавнем исследовании 34 пациентов, не отвечавших на монотерапию ГХХ, было установлено, что большинство из этих пациентов быстро и существенно прореагировали на добавление ХК в их терапевтический режим.

Трихин, комбинация трех лекарств, с успехом применялся для лечения дискоидной и кожной красной волчанки.

б) Полиформный фотодерматит. Полиморфный фотодерматит представляет собой воспалительную реакцию, которая наблюдается на открытой действию солнца коже. Определенную роль в этом воспалительном процессе могут играть ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8. Хлорохины уменьшают содержание ИЛ-1 и ИЛ-6, высвобождают и поглощают свет диапазона УФА. Хотя, как правило, эти препараты не применяются в качестве терапии первой линии, их уже несколько лет применяют для терапии полиморфного фотодерматита и испытания с плацебо-контролем подтвердили их эффективность для этого показания. В двух исследованиях было отмечено увеличение переносимости солнечного облучения и умеренное клиническое улучшение дерматоза, выразившееся в статистически значимом уменьшении кожных высыпаний. Периодическое применение ГХХ в дозах 300-400 мг/день перед воздействием солнца может быть эффективным вариантом, если избежать инсоляции и/или провести профилактику посредством УФБ /УФА не представляется возможным. Местные солнцезащитные препараты также необходимо применять в сочетании с антималярийной терапией. В северных странах прекращение терапии в зимние месяцы помогает уменьшить кумулятивные побочные эффекты антималярийной терапии.

в) Поздняя кожная порфирия. Первое сообщение о случае терапии поздней кожной порфирии (ПКП) с применением ХРХ было опубликовано в 1957 году; применение препарата может привести к длительной ремиссии Хлорохины угнетают синтез порфирина и мобилизуют лизосомальные запасы порфиринов, способствуя образованию водорастворимых комплексов, которые затем выводятся почками. О длительных ремиссиях сообщалось при коротких курсах высоких доз ГХХ (250 мг три раза в день), но высокие дозы, как правило, приводят к выраженному повышению уровней трансаминаз печени. Проблемой является гепатотоксичность, поэтому в ходе терапии следует тщательно контролировать печеночные ферменты. Головная боль, тошнота, лихорадка, повышенные уровни трансаминаз и выделение порфирина с мочой отмечаются через 3-4 дня после начала терапии ХРХ в дозе 250 мг/день. Сообщалось о длительных ремиссиях при приеме высоких доз ГХХ (250 мг три раза в день) короткими курсами, однако выраженное возрастание уровней печеночных трансаминаз требовало госпитализации всех пациентов в этом исследовании в начале терапии. Терапия более низкими дозами ХРХ (125 мг два раза в неделю в течение двух недель и затем 250 мг два раза в неделю) вызвала ответ на лечение в 94% случаев в исследовании 53 пациентов.

Альтернативно предлагается следующая схема: ГХХ в дозах 100 мг два раза в неделю в течение месяца, затем 200 мг три раза в неделю, а затем 200 мг четыре раза в неделю. Эти более низкие дозировки облегчают тяжесть гепатотоксичности. Комбинация с флеботомией до начала терапии ХРХ может также уменьшить тяжелую гепатотоксичность.

г) Саркоидоз. Антималярийная терапия кожных проявлений саркоидоза была впервые описана почти полстолетия назад. Первые сообщения об эффективности антималярийных препаратов в терапии саркоидоза показали первоначальное клиническое улучшение при проведении 6-месячного курса терапии, с незначительным дальнейшим улучшением после 1 года, что указывает скорее на супрессивный, а не излечивающий характер лечения. Кроме того, после отмены препаратов часто случаются рецидивы, подтверждая вывод о том, что этот вид терапии к излечению не приводит. Предполагаемый механизм действия связан со способностью антималярийных препаратов блокировать процессинг и презентацию антигенов Т-клеткам CD-4+, ингибируя таким образом образование гранулем.

В обзоре 1996 г., посвященном этой теме, было сделано заключение, что антималярийные препараты являются высокоэффективными, причем степень ответа на лечение составляла более 70%. Эффект был достигнут у 12 из 17 пациентов, получавших лечение ГХХ в дозе 2-3 мг/кг/день. В качестве безопасной и эффективной описана терапия ХРХ в начальной дозе 500 мг/день в течение двух недель, а затем в поддерживающей дозе 250 мг/день. Эта терапия воздействует и на сопутствующую гиперкальцемию. Об ответе на терапию ГХХ сообщалось также в случае еще одного гранулематозного заболевания — генерализованной кольцевидной гранулемы.

д) Кожный дерматомиозит. Хотя состояние мышц при этом заболевании часто хорошо реагирует на системные кортикостероиды, кожные очаги обычно устойчивы к этому виду терапии. Кожные симптомы дерматомиозита можно контролировать антималярийной терапией. Именно таким пациентам настоятельно рекомендуется антималярийная терапия, как и пациентам с поражением кожи без заболевания мышц («амиотический дерматомиозит»). Монотерапия либо ГХХ в дозе 200 мг два раза в день (менее 6,5 мг/кг/день), либо ХРХ 250 мг ежедневно (менее 3,5 мг/кг/день) нередко является адекватной для контроля над кожными проявлениями. Добавление ХК к препаратам ГХХ или ХРХ оказывает благоприятное действие у пациентов, которые не реагируют на 4-аминохинолины в качестве монотерапии.

е) Плоский лишай полости рта. Поскольку очаги в полости рта при плоском лишае (ПЛ) клинически не отличаются от очагов красной волчанки на слизистых оболочках, было проведено испытание с участием пациентов с ПЛ полости рта для оценки их ответа на терапию ГХХ. У девяти из десяти участников испытаний был отмечен отличный и быстрый ответ на терапию в дозе 200-400 мг/день, у меньшинства наблюдалась вспышка после прекращения терапии (три месяца). Хотя кортикостероиды считаются терапией первой линии при этом заболевании, стойкие очаги могут прореагировать на терапию антималярийными препаратами.

ж) Хронический язвенный стоматит. В литературе описана лишь небольшая группа случаев с этим редким заболеванием, которое развивается преимущественно у пожилых женщин. Клинико-патологически это поражение имитирует эрозивный плоский лишай, но традиционно не отвечает на терапию кортикостероидами. Опубликованные сообщения свидетельствуют о полноценной ремиссии в результате приема антималярийных препаратов, которая продолжалась от нескольких месяцев до нескольких лет. Эти препараты считаются сейчас терапией первой линии для этого редкого заболевания.

з) Другие заболевания. Сообщалось о благоприятном действии антималярийных препаратов в случаях буллезного эпидермолиза, эозинофильного фасциита, атопического дерматита, солнечной крапивницы, склеродермии, уртикарного васкулита и ретикулярного эритематозного муциноза, а также синдрома Шегрена.

е) Режимы дозирования. Каждое заболевание требует отдельного подхода с учетом всех особенностей конкретного заболевания. Таким образом, режим дозирования препаратов при каждом состоянии больного зависит от характера вызвавших это состояние патологических изменений. Стартовые дозы для ГХХ обычно составляют 200-400 мг/день. Эквивалентные дозы для ХРХ -250-500 мг/день, а для ХК 100-200 мг/день. Однако и стартовая доза, и дозировка при поддерживающей терапии в каждом случае может быть различной. При комбинированной терапии с участием этих препаратов дозировка также изменяется.

и) Начало терапии. С учетом потенциальной вариабельности ответа различных дерматозов на антималярийные препараты, решение о начале терапии зависит от многих условий. Важным является установление правильного диагноза с опорой на клинические, гистологические и серологические показатели. Затем следует выяснить, была ли показана эффективность антималярийных препаратов в терапии диагностированного дерматоза. После установления диагноза необходимо определить, может ли пациент переносить лекарство и необходим ли мониторинг в ходе терапии. При применении этих лекарств отмечались гематологические и метаболические побочные действия, следовательно, стандартный контроль лабораторных параметров является необходимым. Пациенты с дефицитом фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) больше склонны к гемолитической анемии. Поэтому перед началом терапии у всех пациентов определяют исходный уровень Г6ФД, а также проводят полный анализ крови с формулой и биохимический анализ крови. Серьезным побочным эффектом при применении ГХХ и ХРХ является токсичность для органа зрения, поэтому необходима исходная оценка офтальмолога. В частности, осмотр со щелевой лампой, исследование глазного дна и оценка остроты и полей зрения.

к) Контроль в ходе лечения. Лабораторный контроль включает полный анализ крови, который проводят ежемесячно в течение трех месяцев, с тем, чтобы убедиться в отсутствии гемолитической (или, реже, апластической) анемии. Полный контроль метаболических параметров должен проводиться ежемесячно в течение трех месяцев, затем каждые 4-6 месяцев, при этом особое внимание уделяется ферментам печени, в частности у пациентов, принимающих гепатотоксические препараты и у пациентов с порфирией. После первого месяца терапии необходим контроль метаболических параметров, который повторяют через три месяца. При поддерживающей терапии биохимический анализ крови проводят раз в три месяца, а затем раз в полгода.

Стандарты, предлагаемые в литературе для контроля токсичности терапии для органа зрения, существенно отличаются. В качестве базового положения рекомендуется спрашивать пациента о любых изменениях в остроте зрения при каждом последующем визите к врачу; достаточными могут быть простые тесты для проверки остроты зрения. Если пациенты сообщают о таких изменениях, необходима консультация офтальмолога. Стандарты Американской Академии Офтальмологии (ААО) рекомендуют назначать пациентам дозы гидроксихлорохина <6,5 мг/кг/день или хлорохина <3 мг/кг/день. Дополнительно, согласно стандартам, пациенты подразделяются на пациентов «низкого риска» (получающих низкую дозу <5 лет) и «высокого риска» (получающих высокие дозы и имеющих другие факторы риска, такие как высокий уровень жиров, сопутствующее заболевание почек, печени или сетчатки, или возраст > 60 лет).

В течение года с начала приема лекарства пациенты должны пройти исходное обследование у офтальмолога, которое включает базовый осмотр со щелевой лампой, исследование глазного дна, оценку остроты и полей зрения. В группе «низкого риска» дальнейших исследований не требуется (если базовые параметры в норме) вплоть до истечения 5-летнего срока терапии. После 5 лет непрерывного лечения рекомендуется проводить осмотры ежегодно, поскольку сообщается о риске токсичности для органа зрения у пациентов, получающих длительную терапию.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Риски и осложнения лечения аминохолиновыми (антималярийными) препаратами"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 27.8.2019

Вашы замечания и вопросы: