а) Показания. В дерматологии азатиоприн используется «вне инструкции», главным образом как стероид-сберегающий агент в случае иммунобуллезных заболеваний, включая пузырчатку, рубцующий пемфигоид и тяжелый или торпидный буллезный пемфигоид. В проспективном долгосрочном исследовании пациентов с вульгарной пузырчаткой, которые получали глюкокортикоиды и азатиоприн, ремиссия наблюдалась у 45% больных. Стероид-сберегающий эффект азатиоприна при пузырчатке ставится под сомнение только в обзоре литературы, но не в клиническом испытании.

Применение азатиоприна остается распространенной схемой среди практикующих дерматологов.

б) Режимы дозирования. Азатиоприн выпускается в таблетках по 5 мг и в инъекциях. Традиционно применяется доза азатиоприна 1-2 мг/кг/день, часто конкурентно с высокими дозами преднизона. Интересно, что сейчас соответствующая дозировка базируется на собственной экспрессии ТРМТ у пациента. Нарушение функции почек может быть связано с повышением токсичности и по этой причине дозировка может быть изменена.

в) Начало лечения. До начала терапии следует собрать полный анамнез и провести обследование пациента. Рекомендуется исключить пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, активными инфекциями или возможной реактивацией инфекции (туберкулеза). Все женщины детородного возраста должны пройти тест на беременность. Пациенты с приемом алкилирующих препаратов в анамнезе, вероятнее всего, также не должны получать азатиоприн, если его прием не является неизбежным, поскольку при последовательном приеме этих лекарств существует риск развития лимфопролиферативного заболевания.

Базовые лабораторные тесты должны включать полный анализ крови с определением количества тромбоцитов, тесты на функцию печени и почек, а также на определение активности ТРМТ в эритроцитах. Имеются сообщения о микобактериальной инфекции у лиц, принимающих азатиоприн, потому рекомендуется скрининг на туберкулез. В случае отвечающих на стероиды буллезных заболеваний и патологии соединительной ткани опытные врачи начинают прием азатиоприна конкурентно с высокими дозами стероидов.

г) Контроль в ходе лечения. В ходе терапии полный анализ крови с формулой и определением количества тромбоцитов проводят каждые две недели первые два месяца, а затем каждые два месяца; биохимический анализ на функцию печени выполняется каждый месяц в течение 3 месяцев, а затем каждые два месяца. Дополнительные лабораторные тесты нужны при увеличении дозы, или же если первоначальный уровень ТРМТ не поддавался определению. При физическом осмотре два раза в год особое внимание уделяется признакам возможного лимфоретикулярного заболевания и рака кожи, особенно плоскоклеточной карциномы (ПКК).

Основные положения по соблюдению безопасности при лечении азатиоприном изложены в блоке ниже.

Недавно были определены оптимальные эритроцитарные уровни 6-TG, необходимые для ремиссии у пациентов с иммунобуллезными заболеваниями, получающих азатиоприн. Оптимальные уровни 6-TG в эритроцитах для ремиссии заболевания составили 150-300 pmol/8 x 10⁸ эритроцитов. Более низкие уровни наблюдались при менее активных состояниях заболевания. Высокие уровни неактивного метаболита 6-метил-меркаптопурина и индукция ТРМТ ассоциировались со стойким, плохо поддающимся терапии заболеванием.

Фактически, индукцией ТРМТ (> 10 ЕД от базового уровня) объясняется отсутствие у некоторых пациентов ответа на высокие дозы азатиоприна (как минимум 2,5 мг/кг/день), даже если базовые измерения указывают на средний уровень активности фермента в эритроцитах. Эксперты быстро оценили клиническое значение этого наблюдения; такого, не реагирующего на терапию пациента необходимо переводить на альтернативный препарат.

Аналогичным образом, измерение активности ТРМТ (исходного уровня и во время приема лекарства) и уровней 6-TG в эритроцитах позволяет выделить в алгоритме терапевтического подхода к больным, пациентов, получающих недостаточную дозу, от пациентов, не соблюдающих режим терапии, и от пациентов, у которых происходит индукция ТРМТ. Более того, определение генотипа ТРМТ в случаях, когда активность эритроцитарного фермента находится на границе между высоким и средним уровнями, поможет принять решение о более агрессивной дозировке азатионрина.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Риски и осложнения лечения азатиоприном"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 29.8.2019