а) Осложнения. Большинство побочных эффектов антималярийной терапии обратимы. Понижение дозировки или отмена препарата могут полностью облегчить большинство из возможных при приеме антималярийных препаратов побочных действий. Однако без надлежащего контроля данные препараты потенциально способны вызвать серьезные и необратимые побочные эффекты.

Самыми распространенными побочными действиями являются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта: анорексия, тошнота, рвота, диарея и потеря веса (10% для ГХХ, 20% для ХРХ, 30% для ХК). К острым симптомам вследствие высоких доз ГХХ и ХРХ относятся снижение остроты зрения, токсическое действие на сердечно-сосудистую систему, гипертензия, невротоксичность и остановка дыхания или сердца. У детей фатальными могут быть уже 0,75 г ХРХ (у взрослых 2,25-3,0 г). Летальная доза ГХХ находится в этом же диапазоне. Сообщалось о нескольких случаях передозировки. Лечение при передозировке заключается в промывании желудка, вентиляции легких и ионотропной поддержке. Для детей опасными могут быть уже 1-2 таблетки ХРХ или ГХХ. После случайного приема внутрь необходим надлежащий контроль. Летальная доза для ХК не определена.

Пациенты с дефицитом Г6ФД склонны к развитию индуцированной приемом ХРХ или ГХХ гемолитической анемии, хотя она редко достигает терапевтического диапазона. Сообщалось об апластической анемии при приеме ХК и об агранулоцитозе при приеме ХРХ. Сообщается, что все антималярийные препараты вызывают тяжелую обратимую лейкопению.

При антималярийной терапии наблюдается побочное действие на кожу. При применении этих медикаментов документально зафиксировано обострение имевшегося псориаза у 18% пациентов с псориазом. ХРХ является причиной большинства обострений псориаза, а ХК чаще вызывает эксфолиативную эритродермию. Менее вероятно ухудшение псориаза при приеме ГХХ.

Среди населения в целом частота зуда и высыпаний после приема антималярийных препаратов составляет 10—20%. Вызванные ХК и обусловленные дозой препарата лекарственные высыпания наблюдались во время Второй Мировой войны. Реакция наблюдалась у одного из 2000 солдат, принимавших 100 мг препарата ежедневно и у одного из 600 солдат, принимавших 200 мг препарата ежедневно. Лихеноидные реакции составляли 20% от общего числа высыпаний в данной серии.

Антималярийные препараты обладают высокой аффинностью к меланину, чем объясняется сине-черная пигментация кожи у 10%—30% пациентов, получающих эти препараты в течение длительного курса терапии. Обычно поражаются голени, лицо, твердое небо и ногтевое ложе. После прекращения приема лекарства пигментация медленно исчезает в течение месяцев. ХК также связывает меланин и может вызвать такую же пигментацию, как и ХРХ. Гистологическое исследование срезов очаговой кожи показывает наличие гранул меланина и отложений гемосидерина в дерме. Однако чаще наблюдается зависящая от дозы желтоватая окраска кожи, склер и выделений организма. Такая окраска тоже исчезает со временем после прекращения приема лекарства. У одного пациента, получавшего ГХХ, наблюдался синдром Стивенса-Джонсона.

Наиболее неприятным побочным эффектом антималярийной терапии является токсичность для органов зрения. Могут наблюдаться следующие побочные явления: нейромышечная токсичность, отложения в роговице и потенциально необратимая ретинопатия. Нарушение остроты зрения и ослабление силы аккомодации развиваются вследствие угнетающего воздействия на глазные мышцы в первые недели терапии (явление преходящее, разрешается самостоятельно). ХРХ откладывается в базальном эпителии роговицы. Могут также наблюдаться отложения ГХХ, но при терапевтических дозах они менее вероятны. Эти отложения могут быть причиной жалоб пациентов на нарушение остроты зрения, наличие ореолов вокруг источников света и фотофобию после начала терапии. Отложения в роговице зависят от дозы лекарства, обратимы при прекращении терапии и не являются противопоказанием к ее продолжению. ХРХ обладает аффиностью к пигменту эпителия сетчатки и может накапливаться там годами, даже после прекращения терапии. Индуцированная антималярийными препаратами ретинопатия может быть обратимой (предварительная макулопатия) или необратимой (истинная ретинопатия). Предварительная макулопатия включает изменения полей зрения или глазного дна, которые не приводят к потере зрения.

Эти изменения могут прогрессировать в необратимое заболевание, если не прекратить прием препарата в провоцирующей их дозе. Истинная ретинопатия ассоциируется с двухсторонними перманентными нарушениями полей зрения. Риск истинной ретинопатии при приеме антималярийных препаратов явился предметом изучения и дискуссий. Выяснилось, что риск выше для ХРХ, чем для ГХХ. Считается, что дозы менее 4,0 мг/кг/ день для ХРХ и менее 6,5 мг/кг/день для ГХХ уменьшают риск истинной ретинопатии. Более высокие дозы и нарушение функции почек могут повышать риск. При приеме ГХХ истинная ретинопатия наблюдается очень редко. В связи с этим обсуждается экономическая эффективность скрининга. Случай макулопатии глаза у быка был связан с терапией ХК по поводу малярии.

К другим, менее вероятным побочным эффектам антималярийной терапии относятся нейромиотоксичность, ототоксичность, острый генерализованный экзантематозный пустулези рабдомиолиз.

б) Лекарственные взаимодействия. При назначении антималярийных препаратов следует учитывать несколько важных лекарственных взаимодействий. Прежде всего, не рекомендуется назначать ГХХ и ХРХ одновременно ввиду потенциала токсичности для органа зрения. ГХХ и ХРХ могут повышать уровни пеницилламина и дигоксина, если применяются одновременно с этими медикаментами. Уровни циклоспорина могут повышаться при приеме ХРХ. Уровни метрополола возрастают при приеме ГХХ. ХРХ может понижать биодоступность ампициллина. Антациды и каолин могут уменьшать гастроинтестинальную абсорбцию ХРХ. Между приемом антацидов и антималярийных препаратов должно пройти не менее четырех часов. Циметидин может увеличивать уровни ХРХ и повышать потенциал побочных действий.

Одновременное применение ХРХ и мефлокина повышает риск судорог. ХРХ увеличивает риск гепатотоксичности при назначении с другими гепатотоксичными препаратами. Рекомендуется контроль печеночных ферментов. И наконец, курение индуцирует систему цитохрома Р450 и может влиять на биодоступность антималярийных препаратов. Опубликованы данные об уменьшении эффективности антималярийной терапии у курильщиков.

в) Применение у детей. ХРХ и ГХХ назначались детям. Однако существуют опасения по поводу токсичности. Антималярийные препараты считаются сейчас в целом безопасными для детей при лечении ревматических заболеваний, таких как красная волчанка, дерматомиозит, ювенильный ревматоидный артрит и ограниченная склеродермия, а также панникулит и поздняя кожная порфирия. Если доза правильно подобрана с учетом веса тела, риск токсичности у детей не выше, чем у взрослых.

г) Применение при беременности. Применение антималярийных препаратов при беременности является предметом дискуссий, но сейчас считается, в общем, безопасным. Известно, что 4-аминохи-нолины проникают через плаценту и накапливаются в тканях плода. Врожденные дефекты в случае применения антималярийных препаратов во время беременности регистрируются редко. В исследовании 27 беременных, получавших ГХХ и ХРХ, врожденных аномалий у детей не обнаружено. Еще один обзор 33 пациенток с волчанкой и 36 случаями беременности, которые получали ГХХ, не выявил тератогенных эффектов. Более обширные обзоры в Северной Америке и Британии свидетельствуют в пользу применения 4-аминохинолинов в период беременности. Кроме того, прекращение антималярийной терапии в ходе лечения волчанки может вызвать серьезное обострение заболевания, которое может привести к преждевременным родам, замедлению роста и повышенному риску потери плода. Безопасность ХК документирована в меньшей степени.

д) Кормление грудью. Прием антималярийных препаратов во время кормления грудью считается относительным противопоказанием. Как ХРХ, так и ГХХ выделяются с грудным молоком, хотя в малых количествах. При приеме матерью ГХХ воздействие на младенцев составляет 2% от материнской дозы ХРХ. Поскольку период полураспада длительный, а элиминация медленная, существует риск накопления лекарственного вещества у младенцев.

е) Список использованной литературы:
1. Kalia S, Dutz IP: New concepts in antimalarial use and mode of action in dermatology. Dermatol Ther 20:160-174, 2007.
2. Sullivan DJ et al: On the molecular mechanism of chloroquine’s antimalarial action. Proc Natl Acad Sci 93:11865, 1996.
3. Homewood CA et al: Lysosomes, pH and the antimalarial action of chloroquine. Nature 235:50, 1972.
4. Kaufmann AM, Krise JP: Lysosomal sequestration of amine-containing drugs: Analysis and therapeutic implications. J Pharm Sci 96:729-746, 2007.
5. Boya P et al. Mitochondrial membrane permeabilization is a critical step of lysosome-initiated apoptosis induced by hydroxychloroquine. Oncogene 22:3927, 2003.
6. Ohkuma S, Poole B: Fluorescence probe measurement of the intralysosomal pH in living cells and the perturbation of pH by various agents .Proc Natl Acad Sci USA 75:3327-3331, 1978.
7. Morse SI: The treatment of sarcoidosis with chloroquine. Am J Med 30:779-784,1961.
8. Jones E, Callen J: Hydroxychloroquine is effective therapy for control of cutaneous sarcoidal granulomas. J Am Acad Dermatol 23:487,1990.
9. Wintroub BU, Stern R: Cutaneous drug reactions. Pathogenesis and clinical classification. J Am Acad Dermatol 13:167, 1985.
10. Leckie MJ, Rees RG: Stevens-Johnson syndrome in association with hydroxychloroquine treatment for rheumatoid arthritis. Rheumatology 41:473, 2002.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Цитотоксические и антиметаболические препараты в дерматологии"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 27.8.2019