Терапия дапсоном, хотя в целом переносится хорошо, имеет фармакологические и идиосинкразические побочные эффекты. Фармакологические побочные эффекты, гемолиз и метгемоглобинемия развиваются в некоторой степени у всех получавших лечение пациентов в зависимости от дозы лекарства. Эти побочные действия вызываются гидроксилированным метаболитом, дапсоном гидроксиламином, который является мощным антиоксидантом. В эритроцитах дапсон гидроксиламин влияет на синтез реактивных форм кислорода, которые окисляют оксигемоглобин в метгемоглобин. Оксидированный гемоглобин становится видимым под микроскопом в форме телец Гейнца. Эти тельца Гейнца и гидроксилированные метаболиты/аддукты клеточных белков способны маркировать красные кровяные клетки как стареющие и направлять их на удаление в селезенке.

Глютатион в эритроцитах восстанавливает вызванное оксислением повреждение; однако производство глютатиона в большой мере зависит от глюкозы-6-фосфат-дегидрогеназы (G6PD). Пациенты с дефицитом Г6ФД хуже переносят фармакологический оксидативный стресс и подвержены риску значительного гемолиза. Существуют два типа дефицита Г6ФД, которые обнаруживаются посредством одного и того же лабораторного анализа: дефицит 6ГФД типа «А» встречается у афроамериканцев и он более легкий, чем дефицит, наблюдаемый у представителей средиземноморской расы. Дефицит Г6ФД следует исключить перед началом терапии у всех пациентов. Перед началом терапии дапсоном необходимо, поэтому, выяснить вопрос об исходных анемиях. Частота симптомов анемии составляет 10%, но в некоторых популяциях может быть выше, в частности у реципиентов аллотрансплантатов солидных органов (23%). Более высокая степень гемолиза объясняется превышенной частотой почечной недостаточности в этой популяции пациентов или потенциальным взаимодействием с такими лекарствами как сиролимус. Если терапия дапсоном эффективна, но гемолиз ограничивает её применение, одновременное назначение дарбепоэтина может позволить продолжать прием лекарства в терапевтических дозах.

Метгемоглобинемия, еще одно предсказуемое следствие терапии дапсоном, также развивается в результате образования дапсоном гидроксиламином реактивных форм кислорода. Метгемоглобин — это форма гемоглобина, в котором железо находится не в двухвалентном состоянии (Fe²⁺), а окислено до трехвалентного (Fe³⁺). Фактически, стандартный полный анализ крови покажет нормальный уровень гемоглобина (или слегка пониженный вследствие гемолиза), но сама молекула неспособна переносить кислород и двуокись углерода. Признаки и симптомы метгемоглобинемия — это признаки плохой оксигенации, в том числе цианоз, головная боль, одышка, боль в груди и усталость.

Хотя некоторая степень метгемоглобинемии наблюдается у большинства пациентов, симптомы метгемоглобинемии встречаются редко. Симптомы обычно развиваются при уровнях метгемоглобина 20%-30%. При пониженном содержании метгемоглобина такие симптомы могут развиваться у пациентов, неспособных переносить пониженную способность к переносу кислорода, в частности, при сердечно-легочных заболеваниях или анемии. Целесообразным скрининговым тестом на метгемоглобинемию является пульсоксиметрия, поскольку полученные в пределах нормы показатели в этом тесте исключают наличие значительных уровней метгемоглобина. Однако при аномальных показаниях теста необходимо сразу же определить прямой показатель метгемоглобина. Это происходит потому, что пульсоксиметр измеряет поглощение света двух различных по длине волн, 660 и 940 нм, для окси — и дезоксигемоглобина соответственно. Насыщенность кислородом вычисляется через коэффициент поглощения света. В присутствии дисгемоглобина, такого как метгемоглобин, карбоксигемоглобин или наследственных аномальных гемоглобинов, таких как гемоглобин Ротшильда, этот метод неточно определяет насыщенность крови кислородом.

Клинический цианоз является крайне нечувствительным индикатором метгемоглобинемии, и полагаться на него не следует. Поскольку метгемоглобин не переносит кислород, добавочный кислород мало улучшает ситуацию, если не понижен уровень метгемоглобина. Как упоминалось выше, циметидин, блокирующий гидроксилирование дапсона, специально назначался получающим терапию дапсоном пациентам для понижения уровней метгемоглобина на 27-60%. Липоевая кислота, пищевая добавка с антиоксидантными свойствами, уменьшает in vitro образование метгемоглобина, поэтому при терапии дапсоном пациентам предлагается ежедневно принимать 90 мг липоевой кислоты.

Хотя более высокому риску гемолитической анемии и метгемоглобинемии подвержены пациенты с дефицитом Г6ФД, врач должен помнить, что эти явления наблюдаются также у пациентов без дефицита Г6ФД. По этой причине всех пациентов необходимо регулярно контролировать.

Другие побочные эффекты дапсона идиосинкразические или имеют аллергическую природу. Чаще всего наблюдаются высыпания различных морфологий и неспецифические симптомы, такие как усталость и головная боль. Однако врач должен быть настороже в случае высыпаний, которые сопровождаются лихорадкой и другими системными симптомами, поскольку они могут быть проявлением серьезной реакции гиперчувствительности, которая называется сульфоновым синдромом. Этот синдром отмечается у 0,2-5% получающих терапию пациентов. Сульфоновый синдром представляет собой синдром гиперчувствительности, похожий на синдромы, наблюдаемые при приеме некоторых антиконвульсантов и других медикаментов. Считается, что такие синдромы развиваются в результате иммуносупресиии, индуцированной аллергией на лекарство, что приводит к реактивации герпесвируса человека 6 (ВГЧ6) или другого латентного вируса, например цитомегаловируса (ЦМВ) или вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ). Синдром развивается в период между второй и седьмой неделей после начала приема лекарства и неизменно включает триаду из лихорадки, высыпаний и гепатита. Высыпания обычно развиваются в форме эксфолиативного дерматита, но наблюдались также пятнисто-папулезная сыпь и очаги по типу синдрома Стивенса-Джонсона.

Гепатит имеет обычно смешанную картину гепатоклеточного и холестатического поражения печени с повышением уровней обеих трансаминаз и щелочной фосфатазы. Признаки сульфонового синдрома перечислены в таблице ниже. Лечение сульфонового синдрома предполагает немедленное прекращение приема дапсона. Помогают кортикостероиды, но могут потребоваться дозы метилпреднизолона 1 г в день в течение трех дней, а затем прием преднизона с постепенным снижением дозы в течение 4-6 недель. Такой длительный прием стероидов с постепенным уменьшением дозы связан с реактивацией вируса ВГЧ 6, который, как считается, вызывает позднюю вспышку высыпаний, лихорадки и гепатита, характерную для этого класса лекарственных реакций. Кроме того, в случае повреждения любого другого органа должна проводиться поддерживающая терапия (диализ при почечной недостаточности, диуретики при миокардите и т.д.) Успешно применялось также замещение плазмы, когда уменьшение дозы стероидов приводило к рецидиву симптомов. Повторное применение дапсона после разрешения синдромов сульфонового симптома противопоказано, поскольку это может вызвать появление тяжелых симптомов в течение 2-6 часов.

О других побочных эффектах дапсона сообщается редко. К ним относятся различные жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота и раздражение желудка, а также аномалии функциональных проб печени в отсутствие сульфонового синдрома. Сообщается также о различных неврологических побочных действиях, в том числе дистальной моторной невропатии, чаще всего без сенсорного компонента. Эти явления обратимы при уменьшении дозы или отмене препарата. Контроль силы дистальных мышц при повторных визитах пациента может обратить внимание врача на развитие этого побочного эффекта. К другим побочным неврологическим действиям относятся инициация острого психоза. Имеется единственное сообщение об индуцированной дапсоном острой миопии с восстановлением после прекращения приема лекарства и одно сообщение о передней ишемической невропатии зрительного нерва.

Еще одним редким идиосинкразическим побочным эффектом является агранулоцитоз, который развивается примерно у 0,2—0,4% принимающих дапсон пациентов. Если агранулоцитоз развивается, то начинается он почти всегда в первые три месяца терапии. Хотя агранулоцитоз обычно обратим в течение нескольких дней после прекращения терапии, он может стать фатальным вследствие инфекции. Симптомы агранулоцитоза часто включают лихорадку, фарингит, дисфагию и изъязвления в полости рта. Для ускорения разрешения агаранулоцитоза применялся рекомбинантный колониестимулирующий фактор гранулоцитов. Пациентов следует предупредить о необходимости срочно обращаться за медицинской помощью, если развиваются такие симптомы, особенно в первые три месяца.

При случайной или намеренной передозировке врач должен быть готов к развитию значительного гемолиза (который может запаздывать до 9 дней ввиду энтерогепатической рециркуляции) и метгемоглобинемии. С обширным внутрисосудистым гемолизом, наблюдаемым при передозировке дапсона, связано ишемическое повреждение зрительного нерва. Хотя дапсон на 50%-80% связан с белком, его несвязанная часть может удаляться диализом, а многократный диализ помогает в случае передозировки. Ввиду энтерогепатической рециркуляции назначение активированного угля уменьшит концентрацию препарата, способствуя удалению его из кишечника. Медленное внутривенное введение 1%-ного раствора метиленового синего в дозе 1-2 мг/кг можно применить для уменьшения степени метгемоглобинемии.

Метиленовый синий является кофактором редуктазы метгемоглобина после того, как вначале восстановится клеточными запасами NADPH в лейкометиленовый синий. Пациентам с дефицитом Г6ФД не следует вводить метиленовый синий, поскольку у них недостаточно NADPH-оксидазы, а невосстановленный метиленовый синий сам является прямым гемолитическим агентом. Аскорбиновая кислота в дозе 1000 мг внутривенно каждые 12 часов также применялась в случае передозировки и наверняка может применяться до определения статуса Г6ФД, чтобы можно было назначить метиленовый синий. Эффект аскорбиновой кислоты объясняется её способностью повышать активность редуктазы метгемоглобина.

Список использованной литературы:
1. Beumont MG et al: Safety of dapsone as Pneumocystis carinii pneumonia prophylaxis in human immunodeficiency virus-infected patients with allergy to trimethoprim/sulfamethoxazole. Am J Med 100:611, 1996.
2. Zuidema J, Hilbers-Modderman ESM, Merkus FWHM: Clinical pharmacokinetics of dapsone. Clin Pharmacokinetics 11:299, 1986.
3. Coleman MD et al: The use of cimetidine to reduce dapsone-dependent methaemoglobinaemia in dermatitis herpetiformis patients. Br J Clin Pharmacol 34:244, 1992.
4. Jollow DJ, Bradshaw TP, McMillan DC: Dapsoneinduced hemolytic anemia. DrugMetab Rev 27:107, 1995.
5. Prussick R, Shear NH: Dapsone hypersensitivity syndrome. J Am Acad Dermatol 35:346, 1996.
6. Daneshmend TK: The neurotoxicity of dapsone. Adv Drug React Ac Pois Rev 3:43, 1984.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Механизм действия аминохолиновых (антималярийных) препаратов"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 27.8.2019