Лучевой дерматит: механизмы, клиника

Кожные изменения после облучения развиваются по предсказуемому сценарию, который определяется дозой облучения, распределением облучения во времени и биологией воспалительных реакций человека. Самой ранней реакцией является эритема, которая может появляться и разрешаться в течение часов и обычно заметна только после сравнительно высокой дозы лучевой экспозиции.

Пороговая доза облучения кожи составляет 2 Гр или больше, и эритема обычно не наблюдается после ежедневной фракционной терапии внутренних органов с применением щадящего кожу мегавольтного облучения. Этот эффект заметен во время курсов терапии, нацеленных на кожные мишени, в которых кожа получает полную дозу облучения, или при применении схем терапии с фракциями большой величины. Микроскопически наблюдается расширение сосудов и транзиторное увеличение проницаемости капилляров, что приводит к появлению слабой эритемы и отека через 2-24 часа после экспозиции.

До внедрения единиц дозы облучения в системе СИ, в качестве приблизительной клинической единицы измерения лучевой экспозиции применялась эритемная доза (ЭД). Эта острая транзиторная реакция больше не наблюдается, благодаря возросшему применению как высокоэнергетических, сравнительно щадящих кожу лучевых энергий, так и фракций меньшей величины. Острая транзиторная эритема кожи все еще наблюдается после интервенционной диагностики и терапевтических процедур с длительной флюороскопией.

Более устойчивые, типичные и релевантные реакции развиваются через несколько недель после первоначальной экспозиции. Острый лучевой дерматит проходит в своем развитии через характерные стадии тяжести в зависимости от накопления индуцированных облучением изменений в сосудах дермы, придаточных структурах кожи, стволовых клетках эпидермиса, а также в зависимости от активации воспалительных механизмов. Лучевой дерматит относится к характерным нежелательным явлениям, которые градируются, исходя из общих критериев терминологии для нежелательных явлений Национального института рака США (СТСАЕ). Градация проводится по шкале тяжести, которая первично описывает острую реакцию кожи вследствие терапевтического излучения.

Хронические изменения кожи могут развиться через месяцы и годы после экспозиции, спектр таких изменений включает фиброз и атрофию. Типичные острые и поздние нежелательные явления, вызванные облучением, перечислены в таблице ниже.

Дерматит стадии 1 вначале проявляется слабой эритемой кожи в пределах участка терапии. Эритема наблюдается в двух контекстах: во-первых, возможно транзиторное расширение сосудов через несколько часов после воздействия на кожу одной фракции величиной 2 Гр или более. Однако чаще эритема или гиперпигментация развивается в течение первых 2-3 недель фракционного облучения по мере накопления экспозиции. Довольно рано проявляется расширение сосудов и повышается их проницаемость, а в результате периваскулярного воспаления возникают клинически характерные эритема и отек. Эритема умеренной и выраженной степени относится к стадии 2.

При продолжении облучения или при повышении дозы экспозиции, повреждение базальных клеток эпидермиса может прогрессировать до утраты популяции стволовых клеток в локализованных участках, что вызывает сухую десквамацию (стадия 1 по СТСАЕ). Дальнейшее повреждение базального слоя приводит к более обширной десквамации и образованию фибринозного экссудата в результате повышенной проницаемости артериол, утраты целостности базальной мембраны и отека в подлежащей дерме. Эти признаки характерны для влажной десквамации. Влажная десквамация, согласно СТСАЕ, подразделяется на пятнистую, локализованную в участках, подверженных травме, таких как кожные складки (стадия 2), и сливающуюся, занимающую более обширную поверхность (стадия 3).

Лучевой дерматит: механизмы, клиника

Лучевое повреждение подлежащей дермы может приводить к изъязвлению, кровотечению или некрозу (стадия 4). Клетки придатков кожи являются сравнительно чувствительными к облучению и после экспозиции могут не восстановиться. Процесс эпиляции начинается в течение нескольких дней после лучевого воздействия. Сальные железы имеют сходную чувствительность, а эк-кринные потовые железы перестают функционировать вскоре после окончания курса лучевой фракционной терапии. Гистологически для этих железистых структур характерен апоптоз, некроз и утрата нормальной митотической активности. При хроническом состоянии отмечается фиброзное замещение и утрата опорной функции микроциркуляторного русла. Это приводит как к острому, так и к хроническому гипогидрозу и ангидрозу.

Регенерация участков десквамации происходит путем замещения эпидермальных базальных клеток либо от островков интактных клеток в эпидермисе, либо посредством миграции таких клеток из соседних непораженных зон. Нормальное заживление лучевой раны становится клинически очевидным примерно через 2 недели после экспозиции, что совпадает с продолжительностью клеточного цикла базальных клеток. В случае распространенного сливающегося мукозита (стадия 3) или более тяжелой токсидермии, в частности некроза эпидермиса или подлежащей дермы, полной регенерации структурных элементов и придатков кожи может не произойти.

Вместо этого может отмечаться длительное воспаление, активация фибробластов и отложение коллагена. Такой фиброз часто называют поздним последующим эффектом, поскольку он является следствием тяжести острой реакции. Он отличается от более распространенного позднего фиброза, который возникает после сравнительно нормальной на вид регенерации кожи и может развиться спустя годы после терапии.

Поздняя лучевая токсичность развивается спустя месяцы и годы после экспозиции, по истечении периода, во время которого значительных аномалий кожи не отмечается. Риск и степень тяжести истинных поздних изменений кожи зависят от функции и объема дозы излучения. В принципиально важном исследовании толерантности к облучению было установлено, что риск острой токсичности стадии 4 и выше (напр., изъязвления или некроза) составлял 5% при облучении 10 см2 кожи дозой 70 Гр или при облучении 30 см2 кожи дозой 60 Гр.

Сопутствующие заболевания могут повысить этот риск; клинические факторы риска, которые ассоциируются с повышенной тяжестью симптомов, включают пожилой возраст пациента, диабет, заболевание периферических сосудов, курение табака. Одновременное назначение лекарств, сенсибилизирующих кожу к облучению, значительно повышает тяжесть острого лучевого дерматита и замедляет заживление лучевой раны. Сосудистые коллагенозы с фиброзным кожным компонентом (напр., склеродермия и системная красная волчанка) после лучевой терапии ассоциируются с выраженным и часто подрывающим здоровье поздним подкожным фиброзом. Некоторые генетические синдромы, в частности наследственные дефекты в системе репарации повреждений ДНК (напр., атаксия телеангиэктазия) предрасполагают к тяжелому, острому и позднему ответу на облучение со стороны подвергшейся экспозиции здоровой ткани.

Поздней токсичностью для кожи с наиболее выраженными функциональными последствиями является подкожный фиброз. Замещение подкожной жировой клетчатки фиброзной тканью приводит к потере нормального диапазона подвижности, контрактурам, болям и ухудшению внешнего вида. Даже в тех случаях, когда дермальный и подкожный фиброз клинически не проявляется, возможна атрофия придатков кожи. В ранее облучавшейся коже могут отсутствовать волосяные фолликулы, сальные и потовые железы, поскольку они не регенерировали в ходе нормальной репарации лучевой раны. Утрата железистых элементов приводит к ангидрозу при облучении обширных участков кожи, как в случае электронной лучевой терапии всей поверхности тела.

В области микроциркуляторного русла дермы и подкожно-жировой клетчатки может отмечаться аномальная пролиферация гладкомышечных клеток интимы, приводящая к гиперперфузии. Извилистость мелких сосудов и микротромбы внешне проявляются телеангиэктазией. Неравномерной регенерацией базального слоя эпидермиса объясняется изменение пигментации. Парадоксальным образом иногда уменьшается популяция резидентных фибробластов в случае атрофии кожи с утратой нормальной структуры коллагена, что приводит к нарушению коррекции ткани, повышению хрупкости кожи и плохому заживлению раны.

Патофизиологический механизм поздних изменений, в частности фиброза, в ответ на облучение еще не полностью изучен. Трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β) — это секретируемый белок, который выполняет комплексную регулирующую роль в процессе воспаления нормальной ткани, а также в процессе коррекции посредством регулирования пролиферации, дифференцировки и секреторной функции. Уровни TGF-β повышаются в течение нескольких часов лучевого воздействия, и это повышение коррелирует с поздними фиброзными изменениями.

Упразднение медиатора SMAD3, провоспалительной сигнальной молекулы, индуцируемой в ответ на TGF-β, в лабораторных моделях защищает ткань от поздних фиброзных изменений после лучевой экспозиции. TGF-β является комплексным регулятором воспаления, который усиливает пролиферацию, дифференцировку и активацию фибробластов, повышая таким образом секрецию компонентов внеклеточного матрикса. TGF-β способствует своей собственной секреции через фибробласты в самоусиливающемся каскаде и уменьшает производство матриксных протеиназ. Пролиферация эпителиальных клеток уменьшается и отмечается хемотаксис тучных клеток и макрофагов. В результате возрастает синтез, процессинг и накопление коллагена (фиброз) и не осуществляется реконструкция нормальной тканевой структуры эпителия.

Пока еще не полностью известно, какой процесс инициирует активацию TGF-β в ответ на облучение. Латентный TGF-β во внеклеточном матриксе может активироваться протеолитическими ферментами, которые действуют в присутствии индуцированных облучением реактивных видов кислорода. К другим потенциальным источникам TGF-β относятся клетки эндотелия, фибробласты, эпителиальные клетки и тканевые макрофаги, которые могут выделять TGF-β в качестве прямого ответа на облучение или генерализованного ответа на повреждение ткани.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Возврат кожных реакций после лучевой терапии"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 2.10.2019

Ваши замечания и вопросы: