Причины и механизмы развития ладонно-подошвенной кератодермии (ЛПК)

- Ладонно-подошвенная кератодермия (ЛПК) представляет собой хроническое патологическое утолщение безволосой кожи ладоней и подошв преимущественно вследствие гиперкератоза.

- Ладонно-подошвенная кератодермия (ЛПК) может приобретаться при воспалительных кожных заболеваниях, таких как экзема, псориаз и плоский лишай, сообщалось также о ладонно-подошвенной кератодермии (ЛПК) в качестве неопластического феномена.

- Генетически обусловленные ЛПК являются гетерогенной группой редких заболеваний, которые наследуются посредством различных механизмов или возникают спорадически.

- Ладонно-подошвенная кератодермия (ЛПК) могут быть частью эктодермальных синдромов и ассоциируются с другими системными аномалиями. К важным ассоциациям специфических ладонно-подошвенных кератодермий (ЛПК) относятся кардиомиопатия, нарушение слуха, невропатия и дефекты неврологического развития, а также рак пищевода.

- Механизмы наследственной ЛПК включают изменения в дифференцировке вследствие дефектов в синтезе, распределении или функции структурных компонентов, таких как промежуточные филаменты, десмосомы и белки щелевого контакта, или изменения в воспалительных реакциях.

- Степень тяжести ладонно-подошвенного гиперкератоза варьирует от ощущений неудобства до значительной функциональной и социальной недееспособности. Боль в области подошв в сочетании с симптомами гипергидроза и вторичной дерматофитной инфекции является одной из наиболее изнуряющих характеристик очаговой кератодермии.

- Результат лечения обычно неудовлетворительный, поскольку применяются исключительно методы физиотерапии и соответствующего ухода за ступнями ног, но в некоторых случаях помогают системные ретиноиды.

Семейные кератодермии
Формы семейной кератодермии.
А. Точечная, которая обычно не появляется до взрослого возраста. Очаги четче выделяются при погружении ладоней на несколько минут в воду.
Б. Полосовидная, часто вследствие десмосомальных нарушений.
В. Диффузная, в данном случае с трещинами и четкой демаркацией, характерной для дефектов кератина 9.
Г. Очаговая, наблюдается в качестве изолированного нарушения в результате мутаций в кератине 6с.
На практике различие между этими формами не всегда четко выражено, особенно на коже ладоней

а) Эпидемиология. Наследственные ладонно-подошвенные кератодермии индивидуально встречаются редко; распространенность эпидермолитической кератодермии в Северной Ирландии составила 4,4 случая на 100000 населения. Аутосомно-рецессивные кератодермии могут встречаться с локально высокой частотой в изолированных популяциях или сообществах, в которых нередки близкородственные браки.

б) Этиология и патогенез ладонно-подошвенной кератодермии (ЛПК). Ладонно-подошвенная кожа имеет особую структуру, отсутствие волос, повышенная толщина и складчатость эпидермиса необходимы для того, чтобы кожа справлялась с усиленным трением и механическим стрессом. Дерматоглифика в сочетании с эккринным потом, кроме того, усиливает способность к захвату.

Локализованная ладонно-подошвенная гипертрофия (мозоль) является физиологической реакцией на продолжительное трение, например при ношении неудобной обуви или физической работе вручную. Избыточное утолщение эпидермиса при наследственных ЛПК является результатом действия широкого спектра патогенетических механизмов.

Многие кератодермии ассоциируются с дефектами в структуре кератиноцитов. Основным структурным компонентом цитоскелета кератиноцитов являются (промежуточные) филаменты диаметром 10 нм. Кератины представляют собой семейство палочкообразных белков которые экспрессируются в ткани парами и дифференцируются особым способом: вначале образуются димеры, а затем они собираются и формируют многомерные промежуточные филаменты.

Дефекты в отдельных кератинах отражаются на коже и распределяются соответственно типу экспрессии конкретного кератина. Кератин 9 (К9) специфичен для ладонно-подошвенной кожи, хотя его вероятный партнер в этой локализации, кератин 1, экспрессируется также в коже с волосяным покровом. К другим кератинам, экспрессированным в ладонно-подошвенной коже конституционально или факультативно, относятся К1, К16 (присутствует также в слизистой оболочке, волосяных фолликулах и ногтевом ложе) и К 17 (присутствует в волосяных фолликулах и ногтевом ложе).

Существует множество изоформ К6, и дефекты в изоформах К6а, К6b и К6c, а также во всех других перечисленных выше кератинах, могут приводить к кератодермии. Большинство патогенных мутаций в кератинах происходят в высококонсервативных пограничных пептидах, принадлежащих участкам альфа-спиральных палочковидных доменов, которые считаются первостепенно важными для концевых перекрестных взаимодействий в фазе удлинения при сборке филаментов. В типичных случаях дефекты кератина приводят к нарушению цитоскелета промежуточных филаментов.

Сеть промежуточных филаментов прикреплена к десмосомам, участкам межклеточных соединений, которые, в свою очередь, образуют парные бляшки с соответствующими структурами в соседних кератиноцитах. Дефекты десмосомальных белков, таких как десмоглеин 1,десмоплакин 1,плакоглобин и плакофилин 1, также вызывают ладонно-подошвенную кератодермию (ЛПК). Слабость клеточной структуры вследствие дефектов кератина и десмосом может приводить к эпидермолизу или акантолизу кератиноцитов, косвенным следствием которого может стать гиперкератоз, однако при этом, вероятно, действуют также «немеханические» механизмы. Кератины, например, участвуют также в регулировке пролиферации, апоптоза и пигментации кожи.

Более того, клеточный стресс в качестве неспецифической реакции на скопление неправильно свернутых белков может также способствовать патогенезу. Под воздействием механического стресса кератиноциты с мутантными кератинами, способными вызывать тяжелую форму простого буллезного эпидермолиза, более устойчивы к апопотозу, чем «дикие» кератиноциты; повышенная устойчивость зависела от возрастания внеклеточной сигнально-регулируемой киназы (ERK) и Akt-сигнального пути. Кератодермия при тирозинемии типа II может также быть причиной скопления тонофиламентов в результате избыточности межклеточного тирозина.

Еще одна большая группа синдромов ладонно-подошвенной кератодермии (ЛПК) вызвана дефектами в коннексинах, белках, которые образуют коммуникационные каналы щелевых контактов между клетками. Щелевые контакты собираются в бляшки, содержащие множество единиц коннексонов, каждая из которых содержит пару полуканалов, образующих центральный канал, через который малые молекулы (< 1 кДа) могут проходить между цитоплазмой соседних клеток. Каждый полуканал, в свою очередь, содержит шесть гомомерных или гетеромерных белков-коннексинов. Белки-коннексины человека (21 белок), как и кератины экспрессируются в ткани и дифференцируются особым способом, а фенотип патологий щелевых контактов частично отражает тип экспрессии коннексинов.

Например, большинство мутаций в гене (GJB2), кодирующем коннексин 26 (Сх26), вызывают нарушение слуха, поскольку ген экспрессирован во внутреннем ухе, где он необходим для циркуляции эндолимфы. Сх26 экспрессирован также в коже, и некоторые дефекты Сх26 также приводят к фенотипу кожи, такому как ЛПК. ЛПК выявляется также при синдромах, вызванных мутациями в коннексине 30 (Сх30, ассоциируется с гидротической эктодермальной дисплазией) и коннексине 43 (Сх43; ассоциируется с окуло-денто-дигитальной дисплазией). Однако точечные мутации в единственном коннексине могут вызывать спектр фенотипов в зависимости от повреждения специфической аминокислоты. В то время как одни патогенные мутации препятствуют образованию функциональных щелевых контактов, другие нарушают транспорт к клеточной мембране, и коннексины, вместо мембраны, скапливаются в органеллах.

Недавние данные, касающиеся вариабельной эритрокератодермии, указывают на то, что скопление мутантных белков вызывает реакцию несвернутых белков. В случае мутаций коннексина, ассоциированных с ладонно-подошвенной кератодермией, такая реакция стресса эндоплазматического ретикулума может стать причиной гиперкератоза и воспаления.

Другие механизмы ладонно-подошвенной кератодермии (ЛПК) крайне разнообразны. При лорикриновой кератодермии барьерная аномалия ассоциируется с нарушением каркаса рогового конверта, что приводит к дефекту повышенной внеклеточной проницаемости. С-терминальный пептид мутантного лорикрина включает многоосновные сигналы ядерного распознавания, которые заставляют аномальный белок скапливаться в ядре, что, вероятно, мешает терминальной дифференцировке. При синдроме Папийона-Лефевра (СПЯ), при котором ЛПК ассоциируется с предрасположенностью к пиогенной инфекции цистеиновая протеаза катепсин С неактивна.

Этот лизосомальный фермент играет важную роль в деградации внутриклеточных белков и в активации нейтрофильных сериновых протеаз. Его отсутствие может иметь последствия для регулировки воспаления, но механизм кератодермии может быть также связан с аномальным расщеплением десмосом. При болезни острова Меледа отмечается дефицит секретируемого лиганда никотинового ацетилхолинового рецептора SLURP-1. При нормальной экспрессии белок может действовать, модулируя повреждение кератиноцитов или воспалительные реакции. Кератодермия является признаком редких синдромов неврологического развития вследствие нарушения внутриклеточного транспорта везикул, а также синдрома линейного кератоза с врожденным ихтиозом и склерозирующей кератодермией, при котором отмечается дефект производства протеазы.

Известные дефекты генов, вызывающие кератодермию, перечислены в таблице ниже.

Гены синдромов ладонно-подошвенной кератодермии

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Клиническая классификация ладонно-подошвенной кератодермии (ЛПК)"

Оглавление темы "Ладонно-подошвенные кератодермии (ЛПК).":
  1. Причины и механизмы развития ладонно-подошвенной кератодермии (ЛПК)
  2. Клиническая классификация ладонно-подошвенной кератодермии (ЛПК)
  3. Симптомы и клиника кератодермии с эктодермальной дистрофией
  4. Симптомы и клиника кератодермии с поражением слизистых
  5. Симптомы и клиника кератодермии с поражением сердца
  6. Симптомы и клиника кератодермии с нарушением слуха
  7. Симптомы, клиника кератодермии с невропатией и задержкой речевого развития
  8. Анализы и биопсия при кератодермии
  9. Дифференциальная диагностика кератодермии
  10. Современное лечение кератодермии
Материалы подготовлены и размещены для образовательных целей медицинских работников.
Ни один из материалов не может быть применен на практике без консультации лечащего врача.
Вопросы и замечания просим присылать на адрес admin@medicalplanet.su
По адресу выше мы также оперативно предоставим вам координаты автора, заинтересовавшей вас статьи.