а) Эпидемиология. Кожная лимфоидная гиперплазия (КЛГ) встречается во всем мире и поражает все расы и этнические группы. Заболевание встречается как у взрослых, так и у детей, у женщин чаще, чем у мужчин.

б) Этиология и патогенез. Лимфоидный инфильтрат при кожной лимфоидной гипереплазии относительно плотный, с центром в ретикулярном слое дермы. Инфильтрат насыщен В-клетками и клинически и/или гистопатологически может напоминать лимфому. Для описания этого типа псевдолимфомы применялось множество терминов, включая «сакроид Шпиглера-Фендта», «кожная лимфоцитома», «доброкачественная кожная лимфаденома» и «кожная лимфоплазия». Термин «кожная лимфоидная гиперплазия» более предпочтителен, поскольку точно описывает патофизиологические особенности поражения и легко отличим от терминов, использующихся для описания различных форм кожной лимфомы.

Этиология кожной лимфоидной гипереплазии чаще всего неизвестна; однако в некоторых случаях заболевание возникает под воздействием чужеродных антигенов членистоногих (укусы насекомых, заражение паразитами), инфекций (вирус опоясывающего герпеса, Borrelia burgdorferi), татуировок, акупунктуры, травм, ношения золотых украшений, вакцинации, гипосенсибилизирующих инъекций или приема медицинских препаратов. К препаратам, провоцирующим развитие КЛГ, относятся фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, β-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, аллопуринол, D-пеницилламин, пенициллин, мексилетина хлорид, циклоспорин и препараты, блокирующие связывание гистамина с Н₁, Н₂ или Н_1c рецепторами. Кроме традиционных антагонистов Н₁- и Н₂-рецепторов в эту группу входят трициклические и нетрициклические антидепрессанты, фенотиазины.

Предполагается, что последняя группа препаратов кроме воздействия на иммунный ответ, изменяет реактивность лимфоцитов и тем самым провоцирует развитие КЛГ при воздействии других антигенов.

в) Клиника кожной лимфоидной гиперплазии:

1. Обследование пациента. Несмотря на то что детали обследования пациентов могут отличаться в зависимости от предполагаемого типа псевдолимфомы, в каждом случае для постановки правильного диагноза, выявления возможных причин заболевания и исключения лимфомы используют некоторые общие принципы. Во время сбора анамнеза выясняют длительность и симптомы повреждений; характер и динамику клинических проявлений; терапевтический анамнез; местное или системное воздействие чужеродных антигенов, включая медицинские препараты, и личный или семейный анамнез других лимфопролиферативных заболеваний. Необходимо исследование систем органов с особым вниманием к В-симптомам лимфомы, таким как лихорадка неясного происхождения, необъяснимая потеря веса, ночное потоотделение, усталость и недомогание. Важно провести общее физикальное исследование с акцентом на типах и расположении поражений кожи, состоянии периферических лимфатических узлов, печени и селезенки.

Исключить внекожные проявления помогают развернутый анализ крови, биохимический анализ крови и рентгенография органов грудной клетки в качестве скрининговых тестов. Необходимый компонент диагностических мероприятий — биопсия кожных очагов. При возможности приблизительно за четыре недели до проведения биопсии прекращают применение местных или системных глюкокортикостероидов, поскольку они могут ослабить лимфоидную инфильтрацию и затруднить интерпретацию результатов. Для достоверного гистопатологического, иммуногистологического и молекулярно-биологического исследований биоптат должен быть достаточно большим и глубоким. Как и при плоскоклеточном раке кожи, наибольшее диагностическое значение при кожном лимфоидном инфильтрате имеют глубокие слои. Для снижения затрат некоторые врачи предпочитают проводить биопсию последовательно, с переходом от одного теста к другому только в случае невозможности поставить диагноз на основании предыдущего исследования. Однако тщательное описание псевдолимфоматозного инфильтрата требует полного набора тестов.

В случае отдельных очагов поражения наилучшим вариантом будет одномоментное взятие материала для биопсии, так как воспалительные изменения, вызванные первоначальной биопсией, могут затруднить исследование последующих биоптатов, полученных с того же места.

Дополнительные исследования могут оказаться полезными и при невозможности определения природы лимфоидного инфильтрата. К ним относят компьютерную томографию органов грудной клетки, брюшной полости и таза, аспирацию и биопсию костного мозга. Возможна биопсия увеличенных лимфатических узлов, выявленных при общем или рентгенографическом обследовании. Биопсийный материал исследуются по схеме, описанной в предыдущем параграфе. У пациентов с атипичным кожным В-клеточным инфильтратом, проявляющимся одним или несколькими очагами кожных поражений и проходящих стандартное обследование, при выполнении рентгенографического исследования глубоких лимфатических узлов или проведения биопсии возможно выявление поздней стадии В-клеточной лимфомы с минимальным поражением кожи.

2. Анамнез. Возможен контакт с соответствующим чужеродным антигеном. Несмотря на это, в большинстве случаев кожной лимфоидной гипереплазии этиология заболевания неизвестна. Очаги могут вызывать зуд или протекать бессимптомно. В некоторых случаях они могут быть слегка болезненными.

3. Кожные очаги. Кожная лимфоидная гиперплазия (КЛГ) чаще всего проявляется в виде одиночного узелка, но возможно и появление ограниченного скопления узелков, бляшек или папул. Системные формы встречаются редко. Поражения обычно располагаются на голове, шее, конечностях, молочных железах и гениталиях. Плотность очагов варьирует от рыхлой до твердой, а цвет от красно-коричневого до фиолетового. Повреждения вследствие укусов членистоногими могут вызывать зуд, изъязвляться и/или покрываться корочкой. В некоторых случаях в области крупных лимфатических коллекторов может возникать реактивная лимфаденопатия.

Синдром Гидантоин-ассоциированной псевдолимфомы возникает вследствие приема противосудорожных препаратов, таких как фенитоин. Синдром проявляется лихорадкой, лимфаденопатией, увеличением печени и селезенки, болью в суставах, эозинофилией, распространенными кожными пятнами и папулами, реже узелками. В узелках можно обнаружить скопления больших лимфоидных клеток, что заставляет подозревать лимфому; однако в отличие от лимфомы, популяции В- и Т-клеток поликлональны. В подкожных лимфатических узлах может наблюдаться реактивная фолликулярная гиперплазия или атипичные признаки, указывающие на лимфому. Повреждения в виде пятен и папул при данном синдроме по гистологическим признакам схожи с реакциями гиперчувствительности к другим препаратам.

Акральная псевдолимфоматозная ангиокератома детей проявляется односторонними высыпаниями в виде ангиоматозных папул на конечностях. Плотный лимфоидный инфильтрат состоит из гистиоцитов, плазматических клеток и выступающих утолщенных капилляров. Заболевание можно рассматривать как вариант КЛГ вследствие укуса членистоногими.

Крупноклеточная лимфоцитома, изначально называемая кожной псевдолимфомой, представляет собой смешанную или крупноклеточную форму первичной кожной В-клеточной лимфомы (КБЛ).

г) Гистология кожной лимфоидной гиперплазии (КЛГ). При гистологическом исследовании выявляют плотный узелковый или диффузный лимфоидный инфильтрат, сконцентрированный в ретикулярном слое дермы. Инфильтрат сосредоточен в верхних слоях кожи и может вклиниваться в нижние слои дермы; в некоторых случаях возникает распространенная инфильтрация дермы с переходом в подкожную клетчатку. В большинстве случаев эпителий не поврежден и отделен от инфильтрата узкой пограничной зоной сосочкового слоя дермы. В редких случаях могут наблюдаться гиперкератоз, паракератоз, акантоз, дискератоз, спонгиоз и базальная вакуольная дегенерация разной степени выраженности. Реакция на укусы членистоногими может проявляться выступающей эпидермальной гиперплазией или изъязвлением. Остатки ротового аппарата в ране могут быть приняты за гранулематозную реакцию на чужеродное тело.

Кожный инфильтрат в основном состоит из малых созревших лимфоцитов с примесью больших лимфоидных клеток с крупными бледными ядрами и мелкими ядрышками. Менее чем в половине случаев в стандартно окрашенном срезе видны реактивные лимфоидные фолликулы. Они могут быть как первичными, так и вторичными. Первые состоят из гомогенных малых лимфоцитов, в то время как вторые разделены на периферическую мантийную зону, состоящую из малых лимфоцитов, и герминативный центр, состоящий из гетерогенной популяции малых и крупных лимфоидных клеток с расщепленными или целыми ядрами, известных как центроциты и центробласты. Герминативные центры содержат CD4+ фолликулярные Т-хелперы, которые экспрессируют PD-1, Bcl-6 и CXCL13. В герминативном центре также присутствуют зернистые макрофаги, названные так потому, что содержат остатки апоптозных лимфоидных клеток. В герминативном центре видны фигуры митоза, но в целом такая картина не характерна для инфильтрата. Различные типы гистиоцитов, включая макрофаги, дермальные дендритные клетки и клетки Лангерганса, встречаются в инфильтрате в различных соотношениях.

Часто возникают гиперплазия капилляров и набухание эндотелия. Иногда в инфильтрате можно встретить плазматические клетки, эозинофилы, тучные клетки, нейтрофилы и гистиоцитарные гигантские клетки. Первые два типа клеток относительно часто встречаются при реакциях, вызванных членистоногими, например, при узелковой чесотке.

При менее распространенной Т-клеточной кожной лимфоидной гиперплазии В-клетки встречаются редко. Причина возникновения заболевания неизвестна, иногда поражения возникают вторично как следствие реакции на препараты или укусы членистоногих. Может наблюдаться эпидермотропизм от слабой до средней степени выраженности с атипичными лимфоидными клетками. Кожный инфильтрат узелкового или диффузного типа может содержать медуллярные клетки, иммунобласты и гистиоциты с преобладающей популяцией малых зрелых лимфоцитов. Иногда концентрации гистиоцитов достаточно для придания инфильтрату признаков гранулематозного. Автор был свидетелем случая множественных узелков на туловище и конечностях, принимавшихся за проявления ревматоидного артрита, и закончившегося верификацией Т-клеточной лимфомы.

д) Особые исследования. Кожная лимфоидная гиперплазия всего лишь частный случай внеузловой лимфоидной гиперплазии, поражающей различные органы и системы. При наибольшей выраженности заболевания внеузловая реакция по своему типу напоминает реактивную фолликулярную лимфоидную гиперплазию лимфоидной ткани. В основе кожной лимфоидной гиперплазии (КЛГ) лежит расстройство В- и Т-клеточного звена. В-клетки могут быть организованы в первичные или вторичные лимфоидные фолликулы, простые скопления, не имеющие фолликулярной дендритической структуры, наблюдаемой в фолликулах В-клеток, или могут беспорядочно располагаться по всему инфильтрату. Многообразие малых, без герминативного центра В-клеток и плазматических клеток определяет основной иммунофенотипический признак кожной лимфоидной гиперплазии; вместо одного типа легких цепей иммуноглобулинов наблюдаются популяции κ- и λ-положительных клеток. Фолликулярные дендритные сети лимфоидных фолликулов ко-экспрессируют оба типа легких цепей из-за многотипной природы иммуноглобулинов, связанных с этими сетями.

Несмотря на то, что крупные В-клетки с герминативным центром поликлональны, уровень экспрессии иммуноглобулинов в них низкий, что маскируется интенсивным окрашиванием фолликулярных дендритных сетей, между которыми они расположены. В соответствии со своей функцией как места отбора антигенов и апоптоза, реактивные герминативные центры не содержат онкопротеин bcl2.

Некоторые исследователи на основании структуры лимфоидных фолликулов при стандартном окрашивании выделяют фолликулярную и диффузную формы КЛГ. С биологической точки зрения такое разделение не совсем правильно, поскольку при иммуногистохимическом исследовании в образцах диффузных форм обнаруживаются В-клеточные фолликулы. При всех случаях КЛГ также обнаруживают Т-клетки. В самих лимфоидных фолликулах концентрация Т-клеток невелика, в основном они располагаются между фолликулами, формируя межфолликулярную Т-клеточную зону. Такая картина отражает общее разделение В- и Т-клеточного звена при КЛГ. Субпопуляция CD4+ Т-клеток преобладает над субпопуляцией CD8+. В целом структура экспрессии антигенов Т-клетками не изменена, исключение составляет CD7, экспрессия которого может быть снижена и наблюдается только в 20-40% Т-клетках. Набор поверхностных дифференцировочных антигенов, вырабатываемых В-клетками в герминативном центре, В-клетками мантийной зоны, межфолликулярными В-клетками и плазматическими клетками аналогичен набору антигенов, вырабатываемых такими же клетками реактивной лимфоидной ткани.

В отличие от большинства узловых фолликулярных В-клеточных лимфом, при кожной лимфоидной гипереплазии отсутствует транслокация t (14,18), определяющая высокую экспрессию онкопротеина bcl-2. Молекулярно-биологические исследования показали, что в 5-33% случаев КЛГ, диагностированных по клинико-патологическим и иммуногистологическим критериям, обнаруживается скрытая доминантная перегруппировка генов иммуноглобулинов, что говорит о наличии доминантного клона В-клеток. Такие случаи, называемые клональной кожной лимфоидной гипереплазии, могут прогрессировать до выраженной В-клеточной лимфомы с тем же доминантным клоном В-клеток. Эти исследования подтверждают точку зрения о том, что КЛГ, клональная КЛГ и первичная КБЛ представляют собой различные стадии кожных В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний. В некоторых случаях можно четко проследить развитие заболевания, чаще всего как следствие серии мутаций в доминантном В-клеточном клоне. Из этого следует, что пациентов с КЛГ необходимо регулярно обследовать для выявления лимфомы.

В трети случаев кожной лимфоидной гипереплазии обнаруживают перегруппировку генов рецептора Т-клеток. Это может отражать увеличенную реактивность Т-клеточного клона в инфильтрате КЛГ. Доказательства этому были получены при исследовании случаев КЛГ, связанных с инфекцией вирусом иммунодефицита человека. Другими, но менее вероятными причинами перегруппировки называют неразвившуюся Т-клеточную лимфому или В-клеточную лимфому с признаками перегруппировки генов рецепторов Т-клеток.

е) Дифференциальная диагностика. Дифференциальный диагноз кожной лимфоидной гиперплазии (КЛГ) проводится со всеми заболеваниями, перечисленными в блоке ниже. Большинство приведенных заболеваний, такие как фациальная гранулема, карцинома Меркеля, гистиоцитома, гранулема и метастатическая стадия рака четко отличаются от КЛГ по гистопатологическим признакам.

Основную сложность при дифференциальной диагностике кожной лимфоидной гипереплазии представляет отличие от КБЛ диффузного или фолликулярного типов. Диффузная крупноклеточная лимфома как наиболее частый вариант КБЛ легко дифференцируется от фолликулярной КЛГ по диффузной архитектуре и однообразной популяции крупных клеток. Отличить фолликулярную КГЛ от фолликулярной КБЛ зачастую сложно. Фолликулярная КБЛ имеет плотное основание с придаточной инфильтрацией и лимфоидными фолликулами без клеточной гетерогенности, разделения на зоны и макрофагов, типичных для реактивных фолликулов. При иммунофенотипировании новообразованные В-клеточные фолликулы однотипны либо иммуноглобулин-отрицательны. В случае сложного для классификации кожного лимфоидного инфильтрата или выявления доминирующего лимфоидного клона необходимы исследования, при которых можно выявить внекожные проявления; биопсия из этих участков облегчает диагностику. Кроме того, строгая диагностическая последовательность позволяет получить важные прогностические данные и необходима для правильного лечения пациентов с лимфомой.

Кожная лимфоидная гиперплазия (КЛГ) необходимо дифференцировать от других заболеваний с лимфоцитарным инфильтратом, таких как хронический лимфолейкоз, фигурная эритема, полиморфные световые высыпания, дискоидная красная волчанка и лимфоцитарная инфильтрация кожи Джесснера. При всех этих заболеваниях возможно формирование периваскулярного или в некоторых случаях околопридаточного инфильтрата, плотность которого намного ниже узлового или диффузного инфильтрата, типичного для кожной лимфоидной гипереплазии (КЛГ). Все вышеперечисленные заболевания, кроме хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), возникают в результате патологических изменений Т-клеток. В основе ХЛЛ лежат патологические изменения В-клеток, при которых происходит синтез однотипных иммуноглобулинов и экспрессия CD5 с вовлечением крови и костного мозга. Очаги поражения при кожной лимфоидной гипереплазии с инфильтрацией плазматическими клетками необходимо дифференцировать от поражений при вторичном сифилисе, плазмоцитоме, миеломе и иммуноцитоме.

В инфильтрате при вторичном сифилисе плазматические клетки или гистиоциты преобладают над лимфоцитами, клиническая картина сопровождается эпидермальной гиперплазией, воспалительным ответом и положительными серологическими тестами. Для плазмоцитомы и миеломы характерны однотипные плазматические клетки с фигурами митоза, атипией, незрелостью и множеством ядер. При первичной кожной иммуноцитоме в клетках опухоли выявляют иммуноглобулины одного типа. Это В-клеточное новообразование известно как лимфома мантийной зоны, ассоциированная со слизистыми оболочками лимфоидной ткани (MALT-) и низкодифференцированная В-клеточная (SALT-) лимфома, связанная с кожей. Клеточный состав представлен различным количеством малых лимфоцитов, плазмацитоидных лимфоцитов, плазматических клеток и В-клеток, схожих с В-клетками маргинальной зоны. В последних определяются моноцитоидные признаки с видимым ореолом цитоплазмы вокруг ядра. Эти клетки зачастую окружают кластеры малых лимфоцитов, придавая им форму «перевернутого реактивного фолликула» с малыми клетками в центре и крупными моноцитоидными клетками по периферии.

Плотные кожные инфильтраты, содержащие как Т-, так и В-лимфоциты, могут также встречаться при следующих нарушениях (1) лимфоматозный кератоз, (2) псевдолимфоматозный фолликулит, (3) системный IgG4-связанный плазмоцитарный синдром и (4) CD4+ полиморфная Т-клеточная лимфома (из мелких или средних клеток). Первые три состояния легко отличить от классической кожной лимфоидной гиперплазии по их клинико-патологическим особенностям. Хотя CD4+ полиморфная Т-клеточная лимфома из мелких или средних клеток может напоминать кожную лимфоидную гиперплазию по клинической картине и характеризуется содержанием большого числа В-клеток и плазмоцидов, ее отличительной чертой является преобладание CD4+ атипичных лимфоцитов, доминантных Т-клеточных клонов, малое число реактивных лимфоидных фолликулов и наличие фолликулярных Т-хелперов.

Следует отметить, что типичные реактивные лимфоидные фолликулы с герминативным центром не специфичны для кожной лимфоидной гипереплазии. Их можно обнаружить при лимфоме (например, лимфоме мантийной зоны), болезни Кимуры, ангиолимфоидной гиперплазии с эозинофилией, болезни Кастельмана, воспалительной псевдоопухоли кожи, склеродермии или как проявление иммунного ответа на опухоли, например, при базальноклеточном раке. В широкий спектр заболеваний, с которыми приходится дифференцировать КЛГ, входят гистиоцитоз, в частности, болезнь Розаи-Дорфман (синусовый гистиоцитоз с массивной лимфаденопатией) и такие мелкокруглоклеточные опухоли, как карцинома Меркеля, овсяноклеточный рак, нейробластома и саркома Юинга.

Дифференциация между Т-клеточной кожной лимфоидной гипереплазии и Т-клеточной лимфомой основана на ярко выраженном эпидермотропизме грибовидного микоза, а в клеточном составе большинства негрибовидно микозных кожных Т-клеточных лимфом преобладают популяции больших или смешанных клеток, плеоморфные мелкие клетки встречаются редко. Т-клеточные лимфомы могут терять один или более клеточных антигенов, а в большинстве опухолей обнаруживают перегруппировку генов моноклонального Т-рецептора. У некоторых пациентов с Т-клеточной КЛГ наблюдают прогрессирование заболевания до Т-клеточной лимфомы.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Прогноз и лечение кожной лимфоидной гиперплазии (КЛГ)"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 4.1.2019