Хромосомные изменения при опухоли

Генетическое повреждение, которое активирует онкогены или инактивирует гены-супрессоры злокачественных опухолей, может быть едва уловимым (например, точечные мутации) или достаточно серьезным и вовлекать хромосомы, что можно обнаружить в кариотипе. Активация онкогенов и утрата функционирующих генов-супрессоров вследствие мутаций уже были обсуждены в этой главе. Далее рассмотрим хромосомные изменения, значимые для канцерогенеза.

При определенных неоплазиях изменения кариотипа не случайны и обычны. Аномалии были идентифицированы в большинстве лейкемий и лимфом, во многих саркомах и карциномах. При определенных опухолях могут быть увеличены в размерах или утрачены целые хромосомы. Считается, что изменение количества хромосом (анеуплоидия) и их структурные нарушения развиваются на поздних стадиях развития опухоли, однако есть мнение, что анеуплоидия и генетическая нестабильность могут быть инициальными событиями канцерогенеза.

Важность изучения хромосомных изменений в опухолях объясняется двумя обстоятельствами. Во-первых, для идентификации онкогенов (например, Всl-2, ABL) и генов-супрессоров (например, АРС, RB) чрезвычайно важно молекулярное клонирование генов из мест разрывов или делеций хромосом. Во-вторых, определенные изменения кариотипа достаточно специфичны, что имеет диагностическую ценность, а в отдельных случаях может стать прогностическим фактором клинического течения заболевания.

Транслокации онкогена ABL при хронической миелоидной лейкемии и c-MYC при лимфоме Беркитта описаны ранее в контексте молекулярных дефектов в опухолевых клетках. Ряд других изменений кариотипа в опухолевых клетках отдельных типов опухолей рассмотрены в следующих главах.

К активации протоонкогенов приводят 2 типа хромосомных перестроек — транслокации и делеции.

а) Транслокации. Этот тип хромосомных перестроек встречается значительно чаще. Транслокации могут активировать протоонкогены двумя способами:

- в лимфоидных опухолях специфические транслокации приводят к сверхэкспрессии протоонкогенов путем отдаления от собственных нормальных регуляторных генов и попадания на новом месте под влияние активного промотора;

- во многих опухолях системы кроветворения, саркомах и некоторых карциномах транслокации могут привести к слияниям двух не связанных между собой последовательностей двух разных хромосом и образованию рекомбинантных гибридных генов, которые кодируют химерные белки, а также в разной степени стимулируют рост и выживаемость клеток или усиливают их самообновление и блокируют дифференцировку.

Транслокации активирующие протоонкогены

Гиперэкспрессию протоонкогенов, которую вызывает транслокация, наиболее полно можно продемонстрировать на примере лимфомы Беркитта. В подобных опухолях обнаруживается одна из трех транслокаций, связанных с хромосомой 8q24, где локализуется ген MYC, а также с хромосомами, несущими один из трех генов Ig.

Нормальный локус MYC полностью контролируется и высоко экспрессируется в основном в делящихся клетках. В лимфоме Беркитта наиболее часто обнаруживают транслокацию MFC-содержащего сегмента 8-й хромосомы на хромосому 14q32 вблизи гена IGH. Генетическое обозначение данной транслокации — t(8:14)(q24;q32). Молекулярные механизмы транслокационной активации MYC, а также точки разрывов в гене могут быть различными.

В большинстве случаев при транслокации происходит точечная мутация или утрата регуляторной последовательности гена MYC, который замещается промоторными участками локуса IGH с высокой экспрессией в клетках-предшественниках В-лимфоцитов. Поскольку кодирующие последовательности остаются интактными, происходит высокая нерегулируемая экспрессия гена.

Постоянное обнаружение транслокации MYC в лимфоме Беркитта подтверждает важную роль повышенной экспрессии МУС в патогенезе данной опухоли.

Другим примером транслокации онкогенов в локусы антигенных рецепторов являются лимфоидные опухоли. Как упоминалось ранее, в лимфоме из клеток мантийной зоны отмечается усиленная экспрессия гена циклина D1 (CCND1), возникающая в результате его транслокации с хромосомы 11q13 на хромосому 14q32, где он соседствует с локусом гена IGH.

В В-клеточных фолликулярных лимфомах реципрокная транслокация t(14;18)(q32;q21) между 14-й и 18-й хромосомами, которая является наиболее типичной транслокацией в злокачественных лимфоидных опухолях, приводит к сверхэкспрессии гена Bcl-2 на 18-й хромосоме. Неудивительно, что все опухоли с вовлечением генов Ig имеют В-клеточный гистогенез. В аналогичных ситуациях повышенная экспрессия протоонкогенов в Т-клеточных опухолях является результатом их транслокации в зону Т-клеточных рецепторов. Вовлеченные онкогены относятся к разным группам, но в большинстве случаев, как это происходит и с MYC, они кодируют ядерные факторы транскрипции.

Филадельфийская хромосома, характерная для хронической миелоидной лейкемии и острой лимфобластной лейкемии, также является прототипом онкогена, образованного в результате слияния двух отдельно расположенных генов. При этом в результате реципрокной транслокации происходит перемещение части протоонкогена с-ABL (с 9-й хромосомы) к онкогену BCR на 22-й хромосоме. Гибридный ген BCR-ABL кодирует синтез химерного белка, обладающего тирозинкиназной активностью.

Как упоминалось ранее, BCR-ABL-тирозинкиназу используют как терапевтическую мишень при лечении лейкемий с замечательными результатами. По данным цитогенетических исследований транслокации при хронической миелоидной лейкемии и острой лимфобластной лейкемии идентичны, но на молекулярном уровне они обычно различаются. В большинстве случаев хронической миелоидной лейкемии химерный белок BCR-ABL имеет молекулярную массу 210 кДа, а при острой лимфобластной лейкемии — 190 кДа.

Факторы транскрипции нередко выступают в роли партнеров при слиянии генов в клетках злокачественных опухолей. Например, ген MLL (миелоидной и лимфоидной лейкемий), локализованный на хромосоме 11q23 и являющийся компонентом комплекса, ремоделирующего хроматин, вовлечен в 50 вариантов транслокаций с различными генами-партнерами, некоторые из которых являются факторами транскрипции.

Саркома Юинга и примитивные нейроэктодермальные опухоли отличаются транслокацией гена саркомы Юинга (EWSR1) на хромосому 22q12. Ген EWSR1 вовлечен в множество различных транслокаций, при этом его партнерами выступают гены факторов транскрипции. В саркоме Юинга и примитивных нейроэктодермальных опухолях ген EWSR1 сливается с геном FLI1, являющимся фактором транскрипции семейства ETS. Образующийся химерный белок EWS-FLI1 обладает трансформирующим действием. Почему транслокации строго коррелируют с определенными типами опухолей, до сих пор остается непонятым.

Отчасти объяснение можно найти в постоянно обсуждаемом факте, что как минимум один из генов-партнеров является фактором транскрипции, используемым для развития и дифференцировки нормальных клеток того же типа, что и опухоль. Например, многие гены, участвующие в постоянных транслокациях при острых лейкемиях (в частности, MLL), играют важную роль в регенерации КСК и нормальной дифференцировке миелоидных и лимфоидных клеток. Химерный белок, образующийся в результате транслокации, чаще всего ингибирует, но иногда и усиливает транскрипционную активность.

До недавнего времени большинство транслокаций выявляли при лейкемиях, лимфомах и саркомах; значительно реже транслокации идентифицировали в карциномах, даже несмотря на то, что карциномы встречаются намного чаще. Комплексное изучение кариотипа в карциномах представляет определенные трудности. Однако недавно была обнаружена транслокация регуляторного гена андрогенов TMPRSS2 (21q22) и одного из факторов транскрипции семейства ETS (ERG [21q22], ETV1 [7р22.2] или ETV4 [17q21]) в свыше 50% наблюдений аденокарцином предстательной железы.

Подобные транслокации, похоже, происходят на ранних стадиях канцерогенеза и присутствуют в интраэпителиальной неоплазии предстательной железы высокой степени (предопухолевом состоянии). Патогенетическая связь между указанными транслокациями и развитием рака предстательной железы полностью не ясна, однако следует обратить внимание на перемещение генов семейства ETS из области с нормальной системой контроля в локус регуляторного гена андрогенов TMPRSS2, с которым и происходит слияние. Таким образом, при раке предстательной железы факторы транскрипции семейства ETS чрезмерно экспрессируются, что, как это было показано при саркоме Юинга, приводит к трансформации клеток.

Большой интерес представляет выявление гибридных генов в других карциномах. Многие гибридные гены служат маркерами канцерогенеза и определяют свойства злокачественных неоплазий по аналогии со значением BCR-ABL при хронической миелоидной лейкемии. Таким образом, блокирование таких генов становится задачей таргетной терапии карцином.

б) Делеции. Хромосомные делеции — вторая по распространенности структурная аномалия в клетках опухоли. По сравнению с транслокациями делеции больше распространены в солидных опухолях, не ассоциированных с системой кроветворения. Делеции специфических областей хромосом связаны с утратой генов-супрессоров. Как обсуждалось ранее, делеция хромосомы 13q14 (сайт гена RB) связана с ретинобластомой. Делеции 17р, 5q и 18q найдены при колоректальном раке; эти области содержат три гена-супрессора злокачественных опухолей.

Делеция 3р отмечена в нескольких опухолях, она чрезвычайно типична для мелкоклеточных карцином легкого, поэтому поиски генов-супрессоров злокачественных опухолей ведут именно в этом месте.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Амплификация генов при опухоли"

Оглавление темы "Патогенез опухоли":
  1. Молекулярная генетика метастазирования опухоли
  2. Геномная трансформация как причина развития опухоли
  3. Влияние стромы на развитие опухоли
  4. Эффект Варбурга в метаболизме опухоли
  5. Хромосомные изменения при опухоли
  6. Амплификация генов при опухоли
  7. Эпигенетические изменения как причина опухоли
  8. МикроРНК как причина злокачественной опухоли
  9. Молекулярные механизмы многоступенчатого канцерогенеза
  10. Механизмы и фазы химического канцерогенеза
  11. Когда и зачем организму нужны сорбенты