Влияние стромы на развитие опухоли

До сих пор шло обсуждение свойств паренхиматозных опухолевых клеток. В действительности опухоль состоит не из одного типа клеток, а из клеток разного происхождения, включая опухолевые клетки, клетки врожденного и приобретенного иммунитета, фибробласты, эндотелий и другие.

Кроме того, описаны множественные примеры взаимовлияния внеклеточного матрикса (ВКМ) и опухолевых клеток. Так, расщепление компонентов матрикса, например коллагена IV, приводит к высвобождению ангиогенных факторов (в частности, VEGF), а ферментативная деградация ламинина-5 под действием ММР-2 сопровождается высвобождением латентного протеолитического фрагмента, стимулирующего миграцию опухолевых клеток.

Внеклеточный матрикс (ВКМ) также накапливает факторы роста в неактивной форме, высвобождаемые при действии активных матриксных протеаз. Среди таких факторов PDGF, TGF-b и FGF-2, стимулирующие рост опухоли по паракринному механизму. Опухолевые клетки должны объединить все виды взаимодействий и использовать их для своего роста и инвазии.

Интересно, зависят ли пролиферация опухолевых клеток, их выживаемость и метастазирование от стромально-паренхиматозных взаимодействий. Если это так, то такие взаимодействия и сама строма могут стать объектом таргетной терапии.

Установлено, что клетки воспаления и фибробласты в опухоли вступают в сложные взаимодействия как с опухолевыми клетками, так и между собой. Значение хронического воспаления для развития злокачественных опухолей описано ранее.

Различные механизмы, включающие продукцию клетками иммунной системы факторов, стимулирующих жизнеспособность и пролиферативную активность, не только способствуют возникновению опухоли, но и поддерживают выживаемость ее клеток и прогрессирование опухоли.

Механизмы прогрессирования опухоли
Прогрессирование опухоли и поколение гетерогенности опухолевых клеток. Новые субклоны являются потомками клетки, трансформированной в результате накопления многократных мутаций.
В опухоли появляется множество клеток, способных лучше уклоняться от действия механизмов защиты организма-хозяина, и, вероятно, опухоль становится более агрессивной.

Помимо этого, предполагают, что макрофаги, инфильтрирующие ткань опухоли, продуцируют факторы, стимулирующие метастазирование. На животной модели рака молочной железы (на мышах) показана возможность предупреждения развития метастазов путем генетической делеции макрофагов.

Кроме того, на животных моделях опухолей удалось проследить, как макрофаги периваскулярного инфильтрата секретируют EGF (фактор хемотаксиса для опухолевых клеток), что потенцирует миграцию опухолевых клеток к сосудам.

Фибробласты также играют важную роль в опухолевом росте. Они формируют матрикс, что лежит в основе десмопластической реакции на опухоль. В экспериментах in vitro показано, что изменение только плотности матрикса может повлиять на агрессивность опухолевых клеток.

Таким образом, десмопластическая реакция может стимулироваться самими опухолевыми клетками и может усиливать их рост. С другой стороны, на животной модели рака предстательной железы инъекция иммортализованных, но не опухолевых клеток вместе с фибробластами, полученными из опухолевой ткани (фибробласты, ассоциированные со злокачественными опухолями), приводит к развитию низкодифференцированных опухолей у бестимусных мышей.

В возникших карциномах отмечались множественные генетические аномалии, отсутствовавшие в исходных клеточных линиях. Это подтверждает предположение, что строма может вызывать генетические изменения, стимулирующие канцерогенез. Безусловно, при прогнозировании поведения опухоли следует учитывать не только экспрессию генов в ее клетках, но и профиль экспрессии в клетках стромы.

Каким образом эти изменения появляются и имеют ли они отношение к канцерогенезу in vivo, остается непонятным. Тем не менее результаты заслуживают внимания хотя бы потому, что создают основы для новых методов противоопухолевой терапии, нацеленной на клетки стромы. Значение стромальных клеток в опухолевом росте и прогрессировании опухоли отмечено в работах, где профиль экспрессии в клетках стромы имел прогностическое значение для клинического течения рака молочной железы.

Молекулярные основы канцерогенеза
Упрощенная схема молекулярных основ злокачественных опухолей.
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Эффект Варбурга в метаболизме опухоли"

Оглавление темы "Патогенез опухоли":
  1. Молекулярная генетика метастазирования опухоли
  2. Геномная трансформация как причина развития опухоли
  3. Влияние стромы на развитие опухоли
  4. Эффект Варбурга в метаболизме опухоли
  5. Хромосомные изменения при опухоли
  6. Амплификация генов при опухоли
  7. Эпигенетические изменения как причина опухоли
  8. МикроРНК как причина злокачественной опухоли
  9. Молекулярные механизмы многоступенчатого канцерогенеза
  10. Механизмы и фазы химического канцерогенеза