Механизмы и фазы химического канцерогенеза

Более 200 лет назад лондонский хирург Персиваль Потт заподозрил, что причина развития рака мошонки у трубочистов — постоянное воздействие сажи. На основании этого наблюдения датская гильдия трубочистов постановила, что лицам, имеющим контакт с сажей, в качестве профилактики рака необходимо ежедневно принимать душ.

С тех пор никакая мера здравоохранения по профилактике и контролю развития злокачественных опухолей не оказалась столь успешной. Впоследствии канцерогенность множества химических агентов была доказана в экспериментах на животных.

Некоторые из наиболее значимых канцерогенных химических агентов перечислены в таблице ниже.

а) Фазы химического канцерогенеза. Как было рассмотрено ранее, канцерогенез является многоступенчатым процессом. Данную особенность продемонстрировали на моделях канцерогенеза, с помощью которых впервые были описаны две фазы развития злокачественных опухолей — инициация и промоция. Классические эксперименты на мышах подтвердили наличие этих двух фаз. Проведенные исследования позволили создать концепцию фазовости канцерогенеза, включающего фазы инициации и промоции:

- фаза инициации является результатом воздействия на клетку достаточной дозы канцерогенного агента (инициатора), клетка повреждается (мутации ДНК) и становится потенциально способной начать опухолевый рост (группы 2 и 3), однако только инициация не в состоянии вызвать развитие опухоли (группа 1). Эта фаза короткая, но изменения носят необратимый характер и сохраняются в памяти (в группе 3 развитие опухолей происходило даже тогда, когда действие промотора откладывали на несколько месяцев после инициации);

- промоторы воздействуют на инициированные клетки, но при этом сами не обладают онкогенностью (группа 5). Более того, опухоли не развиваются, если промотор используют до инициатора (группа 4). Это говорит о том, что промотор, в отличие от инициатора, вызывает изменения, которые непосредственно не ведут к повреждению ДНК и являются обратимыми.

Промоторы усиливают пролиферацию инициированных клеток, создавая «благоприятный» фон для дополнительных мутаций. Такой эффект промоторов обратим: в группе 6 попытка индукции опухоли в инициированных клетках не удавалась, если временной интервал между аппликациями промотора был значительно увеличен.

Концепция фаз инициации и промоции была разработана в основном на основе экспериментов по индуцированию рака кожи у мышей, однако эти же фазы описаны и при развитии рака печени, мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки и дыхательных путей. Остановимся на инициации и промоции более подробно.

Все инициаторы являются высокореактивными электрофильными веществами (содержат атомы с дефицитом электронов), способными вступать в реакции с нуклеофильными (богатыми электронами) сайтами в клетках, поэтому мишенями являются ДНК, РНК и белки. В ряде случаев такое взаимодействие вызывает смерть клеток. Очевидно, что инициация наносит нелетальные повреждения ДНК, которые не подлежат устранению. Мутантные клетки передают поврежденную ДНК дочерним клеткам.

Химические агенты, вызывающие инициальные изменения в клетках, можно подразделить на две группы: прямые канцерогены и непрямые канцерогены.

Химические канцерогены

б) Прямые канцерогены. Прямые канцерогены — химические агенты, которым для реализации канцерогенного эффекта не нужно метаболическое преобразование. Прямые канцерогены оказывают слабое воздействие, но некоторые из них относятся к противоопухолевым химиотерапевтическим препаратам (например, алкилирующие агенты), применяемым для успешного излечения, контроля или задержки рецидивирования определенных видов злокачественных опухолей (например, лейкемий, лимфом и карциномы яичников). Однако прямые канцерогены иногда обусловливают развитие второго опухолевого процесса, обычно острой миелоидной лейкемии.

Риск индуцирования злокачественных опухолей низок, но его существование диктует необходимость разумного использования таких химических агентов.

в) Непрямые канцерогены. Непрямые канцерогены — химические агенты, для реализации канцерогенного эффекта которых необходимо метаболическое преобразование в окончательное канцерогенное вещество. Одни из самых мощных непрямых канцерогенных химических веществ — полициклические углеводороды — присутствуют в ископаемом топливе. Бензопирен и другие канцерогенные вещества образуются при курении табака. Эти вещества являются причиной развития рака легкого у курящих сигареты.

Полициклические углеводороды образуются из животных жиров при жарении мяса, а также присутствуют в копченых мясе и рыбе. Основные активные продукты многих углеводородов — эпоксиды, которые ковалентно связываются с молекулами клеток (преимущественно с ДНК, но также могут соединяться с РНК и белками) и формируют вторичные метаболиты.

Ароматические амины и азокрасители — другой класс непрямых канцерогенных веществ, широко использовавшихся ранее в работах с анилиновыми красителями и в резиновой промышленности. Различные канцерогенные вещества, ассоциированные с профессиональной деятельностью человека, перечислены в таблице ниже.

Большинство химических канцерогенов претерпевают метаболическую активацию, в результате которой они становятся окончательными канцерогенами. В то же время существуют другие метаболические пути, способные инактивировать проканцерогены и их производные. Таким образом, канцерогенный потенциал химических агентов определяется не только генерацией электрофильных продуктов, но и балансом между активирующими и инактивирующими реакциями.

Большинство канцерогенных агентов метаболизируются цитохром Р450-зависимыми монооксигеназа-ми. Гены, кодирующие эти ферменты, обладают значительным полиморфизмом, а их активность и индуци-бельность у разных индивидов варьируют. В связи с тем что указанные ферменты важны для активации проканцерогенов, предрасположенность к злокачественным опухолям регулируется отчасти полиморфизмом генов, кодирующих эти ферменты. Следовательно, по полиморфизму генов данной группы ферментов можно оценивать риск развития злокачественных опухолей.

Метаболизирование полициклических ароматических углеводородов, таких как бензопирен, с помощью продуктов гена CYP1A1 системы цитохрома Р450 может служить наглядным примером. Установлено, что 10% лиц с белым цветом кожи имеют высокоинду-цибельную форму данного фермента, которая сочетается с высоким риском рака легкого у курящих индивидов. Курящие лица с генотипом CYP1A1, предрасполагающим к развитию рака легкого, имеют 7-кратное увеличение его риска по сравнению с курящими с пермиссивным генотипом. Реакции активации и детоксикации канцерогенов, а также риск развития злокачественных опухолей определяются не только генетическими факторами, но также возрастом, полом и метаболическим статусом индивида.

Инициация и промоция канцерогенеза
Эксперимент на мышах, демонстрирующий фазы инициации и промоции канцерогенеза.
Группа 2: аппликация инициатора, а затем промотора в течение нескольких месяцев с интервалом в 2 нед.
Группа 3: аппликация промотора отложена на несколько месяцев, потом ее проводят с интервалом в 2 нед.
Группа 6: аппликация инициатора, а потом промотра с интервалом в 1 мес.

г) Молекулярные мишени химических канцерогенов. Поскольку злокачественные опухоли развиваются в результате накопления мутаций, неудивительно, что большинство канцерогенных химических веществ являются мутагенными. ДНК служит основной мишенью химических канцерогенов, но при этом нет одного уникального вида повреждения в результате инициации. Любой ген может стать объектом для канцерогенных химических веществ, но обычно мутации происходят в онкогенах и генах-супрессорах опухолей, таких как RAS и р53, представляющих собой важнейшие мишени химических канцерогенов.

Наглядным примером химического канцерогенеза может служить афлатоксин В, — натуральное вещество, вырабатываемое некоторыми видами Aspergillus (плесенью, растущей на хлебных злаках и орехах при неправильном хранении). Установлена сильная корреляция между степенью контаминации пищевых продуктов и количеством случаев гепатоцеллюлярной карциномы в районах Африки и Дальнего Востока. Интересно, что с афлатоксином В, ассоциируются мутации в р53; в 90% случаев происходит трансверсия G:С => Т:А в кодоне 249, называемая мутацией 249(ser). В регионах, где пища не контаминирована афлатоксином В1, мутации р53 и 249(ser) встречаются редко, поэтому афлатоксин В1 не является фактором риска опухолей печени.

Следовательно, сигнатурная мутация гена р53 подтверждает этиологическую роль афлатоксина. Доказано, что подобные находки можно использовать в качестве инструментов при эпидемиологических исследованиях химического канцерогенеза.

К химическим канцерогенам также относятся такие часто встречающиеся на производстве и в быту вещества, как винилхлорид, мышьяк, никель, хром, инсектициды, фунгициды и полихлорированные бифенилы. Также следует включить в этот список нитриты, используемые как пищевые консерванты, которые могут осуществлять нитрозилирование аминогрупп, содержащихся в пищевых продуктах. Полагают, что образующиеся при этом нитрозоамины обладают канцерогенным действием.

д) Инициация и промоция при химическом канцерогенезе. Неустраненные повреждения ДНК — это начало процесса инициации. Для того чтобы повреждение матричной ДНК стало постоянным, ДНК должна быть реплицирована. Для этого клетки, подверженные канцерогенному воздействию, обязаны хотя бы раз пройти через митотический цикл (пролиферацию).

В печени, где многие химические вещества активируются до реактивных электрофильных молекул, злокачественные опухоли развиваются, когда клетки печени пролиферировали в течение нескольких дней и в них образовались продукты ДНК.

В нормальных тканях, состоящих в основном из покоящихся клеток, митогенное воздействие могут оказывать сами канцерогены путем стимуляции процесса регенерации в выживших клетках, т.к. нормальные клетки в основном погибают после токсического воздействия химических канцерогенов.

Иногда пролиферация клеток может быть вызвана конкурентным действием биологических агентов, таких как вирусы, паразиты, пищевые факторы и гормоны.

Канцерогенность некоторых химикатов возрастает при последующем взаимодействии с промоторами (например, форболовыми эфирами, гормонами, фенолами и лекарственными средствами), которые сами по себе не онкогенны.

Промотор вызывает пролиферацию и клональную экспансию инициированных (мутантных) клеток. Такие клетки нуждаются в меньшем количестве факторов роста и менее чувствительны к ингибирующим рост сигналам внеклеточного окружения. В ходе пролиферации предопухолевый клон накапливает дополнительные мутации.

Итак, промоция опухоли является многоступенчатым процессом, включающим пролиферацию клеток в очагах предопухолевых патологий, злокачественную трансформацию и прогрессирование опухоли, обусловленное изменениями как в самих опухолевых клетках, так и в строме опухоли.

Схема химического канцерогенеза
Общая схема химического канцерогенеза. Промотор вызывает клональную экспансию инициированных клеток, формируя предопухолевый клон.
Дальнейшая пролиферация, вызванная промотором или другими факторами, приводит к накоплению дополнительных мутаций и развитию злокачественных опухолей.
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота.

- Вернуться в оглавление раздела "Патофизиология"

Оглавление темы "Патогенез опухоли":
  1. Молекулярная генетика метастазирования опухоли
  2. Геномная трансформация как причина развития опухоли
  3. Влияние стромы на развитие опухоли
  4. Эффект Варбурга в метаболизме опухоли
  5. Хромосомные изменения при опухоли
  6. Амплификация генов при опухоли
  7. Эпигенетические изменения как причина опухоли
  8. МикроРНК как причина злокачественной опухоли
  9. Молекулярные механизмы многоступенчатого канцерогенеза
  10. Механизмы и фазы химического канцерогенеза