Молекулярные механизмы многоступенчатого канцерогенеза

Представление о том, что злокачественная опухоль развивается в результате длительно существующих, последовательно развивающихся событий, подтверждается эпидемиологическими, экспериментальными и молекулярными исследованиями. Работы по изучению онкогенов и генов-супрессоров обеспечили твердую молекулярную базу для создания теории многоступенчатого канцерогенеза.

Для развития и прогрессирования злокачественных опухолей клетки должны иметь определенное количество существенных аномалий, обусловленных мутациями генов, т.е. каждая злокачественная опухоль — результат накопления множества мутаций.

Действительно, анализ секвенирования генома рака молочной железы и рака толстой кишки показал, что в каждой опухоли накапливается в среднем 90 мутантных генов. Намного меньше группа часто мутирующих генов (11 на 1 опухоль). Среди них некоторые известные онкогены и гены-супрессоры злокачественных опухолей, а также другие гены, которые, как полагали ранее, не относятся к опухолесвязанным генам.

Еще не установлено, какие из этих мутаций ведут к трансформации клетки, какие вносят вклад в прогрессирование опухоли, а какие являются нейтральными, возникающими в клетках с нестабильным геномом. Итак, нет ни одного онкогена, который мог бы один полностью трансформировать неиммортализованную клетку in vitro, однако комбинации онкогенов могут вызвать полную злокачественную трансформацию клетки.

Такое комбинирование онкогенов необходимо, т.к. каждый онкоген «специализируется» на каком-то одном свойстве фенотипа трансформированной опухолевой клетки. Например, онкоген RAS стимулирует секрецию факторов роста и обусловливает рост клеток без прикрепления к нормальному субстрату (анкерная независимость), в то время как онкоген MYC делает клетки более чувствительными к факторам роста и обеспечивает их бессмертие. В эксперименте эти гены вместе вызывают злокачественную трансформацию фибробластов мыши в культуре.

Установлено множество внутренних подавляющих опухоль механизмов, таких как апоптоз и старение клеток, которые препятствуют воздействию стимулирующих рост мутаций. Действительно, в клетках с компетентными точками контроля онкогенные сигналы от таких генов, как RAS, приводят клетку не к злокачественной трансформации, а к старению или апоптозу.

Таким образом, для злокачественной трансформации нужны мутации многих генов, включая те, которые регулируют апоптоз и старение. Яркий пример формирования злокачественного фенотипа дают исследования карциномы толстой кишки. Развитие этих опухолей, как полагают, проходит ряд морфологически идентифицируемых стадий: за эпителиальной гиперплазией следует формирование аденом, прогрессивно увеличивающихся и в конечном счете подвергающихся злокачественной трансформации.

Молекулярные изменения от аденомы до карциномы коррелируют с морфологическими изменениями. Согласно этой схеме, на начальных этапах происходит инактивация гена-супрессора опухолей АРС, затем следует активация RAS и в конечном счете утрата гена-супрессора опухолей на 18q и утрата р53. Если клетка не теряет р53, начинается процесс ее старения. Действительно, большинство клеток в аденомах подвергаются старению. Полагают, что мутации в таких протоонкогенах, как RAS, вызывают старение клеток вместо пролиферации вследствие активации точки контроля повреждения ДНК.

Утрата р53 в аденомах исключает возможность онкоген-индуцированного старения, и запускается усиленная пролиферация клеток аденомы, что приводит к развитию карциномы. Последовательность мутаций и момент времени, когда они происходят, в каждом органе и типе опухоли могут отличаться.

Молекулярная модель развития рака толстой кишки
Молекулярная модель развития рака толстой кишки от аденомы до карциномы.
Хотя мутации АРС относятся к ранним, а р53 — к поздним событиям, изменения других генов могут происходить в разное время роста опухоли.
Обратите внимание, что конкретная опухоль может не иметь всех возможных молекулярных изменений.
СОХ-2 — циклооксигеназа-2; LOH — утрата гетерозиготности.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы и фазы химического канцерогенеза"

Оглавление темы "Патогенез опухоли":
  1. Молекулярная генетика метастазирования опухоли
  2. Геномная трансформация как причина развития опухоли
  3. Влияние стромы на развитие опухоли
  4. Эффект Варбурга в метаболизме опухоли
  5. Хромосомные изменения при опухоли
  6. Амплификация генов при опухоли
  7. Эпигенетические изменения как причина опухоли
  8. МикроРНК как причина злокачественной опухоли
  9. Молекулярные механизмы многоступенчатого канцерогенеза
  10. Механизмы и фазы химического канцерогенеза