Молекулярная генетика метастазирования опухоли

Почему метастазируют только некоторые опухоли? Каковы генетические перестройки, обеспечивающие метастазирование? Почему метастатический процесс такой «неэффективный»? Предложено несколько теорий, объясняющих развитие метастатического фенотипа.

В соответствии с теорией клональной эволюции происходит накопление мутаций в генетически нестабильных опухолевых клетках и опухоль становится гетерогенной. При этом только небольшая субпопуляция клеток опухоли имеет все мутации, необходимые для метастазирования.

Следовательно, появление метастатического субклона — результат клональной эволюции, в результате которой только в отдельных клетках происходит генетическая перестройка, позволяющая преодолеть все этапы метастатического каскада. Однако результаты последних экспериментов, в которых сравнивали генетический профиль первичных опухолей и метастатических узлов, опровергают эту гипотезу.

Например, во множестве случаев рака молочной железы на стадии без клинически диагностированных метастазов выявлена экспрессия генов, подобная найденной в метастазах. Складывается впечатление, что в таких опухолях большинство, если не все клетки имеют склонность крайнему метастазированию уже на начальных стадиях канцерогенеза. Метастазирование, согласно этому представлению, не зависит от стохастического поколения метастатических субклонов.

Согласно альтернативной гипотезе, метастазирование является результатом генетических нарушений, возникающих во многих, возможно, в большинстве клеток первичной опухоли на ранних стадиях ее развития. При этом генетические нарушения как бы подготавливают опухолевые клетки к метастазированию, т.е. клетки несут в себе «метастатическую сигнатуру».

Такая сигнатура может включать не только свойства опухолевых клеток, но и характеристики микроокружения, например строение стромы, наличие инфильтрата из иммунных клеток, ангиогенез. Однако нужно отметить, что исследования экспрессии генов не выявили хотя бы небольшой группы клеток метастатического субклона в пределах основной опухоли.

Вероятно, оба механизма действуют в агрессивных опухолях, у которых метастатический фенотип формируется на ранних стадиях канцерогенеза, причем для этого достаточно лишь нескольких случайных дополнительных мутаций.

Механизмы метастазирования опухоли
Механизмы развития метастатической активности первичной опухоли.
Неметастазирующая первичная опухоль (голубой цвет) показана в левой части рисунка.
(А) Метастазирование вызывается редкими вариантами клонов, развившихся в первичной опухоли.
(Б) Метастазирование связано с экспрессией генов, относящихся к группе метастатической сигнатуры. Присуще большинству клеток опухоли.
(В) Комбинация (А) и (Б), при которой метастатический клон появляется в опухоли с метастатической сигнатурой.
(Г) Метастазирование потенцировано стромой, регулирующей ангиогенез, локальную инвазивность, резистентность к иммунной элиминации,
что позволяет опухолевым клеткам первичной опухоли становиться метастазирующими, как на (В).

В соответствии с третьей гипотезой для развития метастазов имеет значение предсуществующая популяционная генетическая вариабельность, обусловливающая и вариабельность в экспрессии генов. В экспериментах на мышах показано, что злокачественные опухоли, индуцированные одними и теми же онкоген-ными мутациями, имеют разный уровень метастазирования у мышей разных линий (т.е. имеющих генетические различия).
Каждый сильный онкоген может оказаться под значительным влиянием предсуществующей генетики индивида.

Четвертая гипотеза вытекает из гипотезы опухолевой стволовой клетки, согласно которой опухоль развивается из единичной опухолевой стволовой клетки, а метастазирование является результатом ее распространения.

Один из нерешенных вопросов: существует ли группа генов, основная или единственная функция которых в канцерогенезе заключается в регуляции метастазирования? Этот вопрос имеет не только академический интерес, т.к. обнаружение в первичной опухоли измененных генов, способных стимулировать или подавлять метастатический фенотип, имело бы прогностическое и терапевтическое значение.

Метастазирование — сложный процесс со многими стадиями, вовлекающий множество сигнальных путей. В отличие от злокачественной трансформации, в которой, как предполагают, ключевую роль играет группа белков, например р53 и RB, при метастазировании гены, которые функционируют как онкогены метастазирования или гены-супрессоры метастазирования, редки.

Гены-супрессоры метастазирования — это гены, утрата которых стимулирует развитие метастазов в отсутствие изменений в первичной опухоли. Соответственно, онкогены метастазирования — это гены, наличие которых стимулирует развитие метастазов в отсутствие изменений в первичной опухоли. По крайней мере небольшая группа генов, которые исчезают в метастазах, принадлежат к генам-супрессорам метастазирования.

Молекулярные функции этих генов разнообразны и не полностью понятны, однако большинство из них воздействуют на различные сигнальные пути. Интересные данные получены недавно о роли двух микроРНК — mir335 и mir126, подавляющих метастазирование рака молочной железы, в то время как другой компонент (mir10b) стимулирует метастазирование.

Среди кандидатов на роль онкогена метастазирования есть SNAIL и TWIST, кодирующие факторы транскрипции, первичная функция которых заключается в стимулировании процесса, названного эпителиально-мезенхимальным переходом. В состоянии эпителиально-мезенхимального перехода клетки карциномы снижают регуляцию определенных эпителиальных маркеров (например, Е-кадгерина) и повышают регуляторное действие определенных мезенхимальных маркеров (например, виментина и актина гладких мышц).

Такие изменения, как полагают, стимулируют развитие прометастатического фенотипа, существенного для метастазирования. Утрата экспрессии Е-кадгерина является ключевым событием в эпителиально-мезенхимальном переходе. SNAIL и TWIST — транскрипционные гены-репрессоры, снижающие экспрессию Е-кадгерина. Эпителиально-мезенхимальный переход наблюдается главным образом при раке молочной железы; остается только установить, является ли это общим явлением.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Геномная трансформация как причина развития опухоли"

Оглавление темы "Патогенез опухоли":
  1. Молекулярная генетика метастазирования опухоли
  2. Геномная трансформация как причина развития опухоли
  3. Влияние стромы на развитие опухоли
  4. Эффект Варбурга в метаболизме опухоли
  5. Хромосомные изменения при опухоли
  6. Амплификация генов при опухоли
  7. Эпигенетические изменения как причина опухоли
  8. МикроРНК как причина злокачественной опухоли
  9. Молекулярные механизмы многоступенчатого канцерогенеза
  10. Механизмы и фазы химического канцерогенеза

Ваши замечания и вопросы: