Эпигенетические изменения как причина опухоли

Эпигенетические изменения относятся к обратимым наследственным изменениям экспрессии генов, происходящим без их мутации. Подобные изменения включают посттрансляционную модификацию под воздействием гистонов и метилирования ДНК, влияющих на экспрессию генов.

В нормальных, дифференцированных клетках большая часть генома не экспрессируется. Часть генома становится «молчащей» вследствие метилирования ДНК и модификации гистонами, что приводит к конденсации ДНК и формированию гетерохроматина.

С другой стороны, опухолевые клетки отличаются глобальным гипометилированием ДНК и селективным гиперметилированием промоторов определенных генов. В последние годы установлено, что гены-супрессоры иногда становятся «молчащими» вследствие гиперметилирования их промоторов, а не мутаций.

Например, CDKN2A — комплексный локус, кодирующий 2 гена-супрессора опухолей — p14/ARF и p16/INK4a, имеющие различные рамки считывания; p14/ARF эпигенетически ингибируется при раке толстой кишки и раке желудка, a p16/INK4a — при различных видах злокачественных опухолей.

Поскольку в данном локусе располагаются 2 гена-супрессора, взаимодействующие с сигнальными путями р53 и RB, это позволяет опухолевой клетке миновать две точки контроля клеточного цикла с единичными изменениями.

Другими «молчащими» в результате метилирования ДНК генами-супрессорами являются BRCA1 (в клетках рака молочной железы), VHL (в клетках почечно-клеточных карцином) и ген MLH1, контролирующий комплементарность нуклеотидов при восстановлении ДНК (в клетках колоректального рака).

Метилирование генов характерно также для феномена, называемого геномным импринтингом, при котором происходит модификация генов и хромосом отца или матери путем метилирования с инактивацией. Также в опухолевых клетках может быть обратный феномен — деметилирование генов, приводящее к биаллельной экспрессии (утрата импринтинга).

Особый интерес представляет разработка агентов, способных вызвать деметилирование последовательностей ДНК в генах-супрессорах в лечебных целях. В последних исследованиях на мышах было установлено, что гипометилирование ДНК приводит к хромосомной нестабильности и развитию опухолей, т.е. эпигенетические изменения могут непосредственно влиять на рост опухолей.

Изменения хроматина, вносящие свой вклад в канцерогенез, изучены меньше. Согласно современным представлениям, существует гистоновый код, модификации которого происходят при ацетилировании и метилировании концевых участков молекулы, что приводит к активации или репрессии транскрипции. В клетках карцином молочной железы и предстательной железы обнаружено повышение экспрессии нескольких ферментов, модифицирующих ядерный хроматин, например EZH2.

EZH2 является ферментным компонентом поликомпозитного репрессивного комплекса 2, накладывающего репрессирующие хроматин метки на промоторы генов. Хотя для рака in vivo значение этих факторов не определено, но в исследованиях на клеточных линиях повышение экспрессии EZH2 приводит к репрессии генов-супрессоров, таких как р21. Интересно, что у мух и млекопитающих поликом-позитный репрессивный комплекс 2 необходим для поддержания стволовых клеток и подавления линиеспецифического фактора транскрипции до момента поступления команды к дифференцировке.

Неадекватные репрессия или активация таких генов могут придать опухолевой клетке свойства, подобные свойствам стволовой клетки, и сформировать недифференцированный фенотип. Несомненно, между процессами ремоделирования хроматина и метилирования ДНК существуют прямая и обратная связи. Например, размещение ферментом EZH2 репрессирующих хроматин меток в опухолевые клетки приводит к накоплению ДНК-метилазы, метилированию промоторов и стойкому подавлению экспрессии генов.

Функциональная классификация онкогенов

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "МикроРНК как причина злокачественной опухоли"

Оглавление темы "Патогенез опухоли":
  1. Молекулярная генетика метастазирования опухоли
  2. Геномная трансформация как причина развития опухоли
  3. Влияние стромы на развитие опухоли
  4. Эффект Варбурга в метаболизме опухоли
  5. Хромосомные изменения при опухоли
  6. Амплификация генов при опухоли
  7. Эпигенетические изменения как причина опухоли
  8. МикроРНК как причина злокачественной опухоли
  9. Молекулярные механизмы многоступенчатого канцерогенеза
  10. Механизмы и фазы химического канцерогенеза