Механизм развития (патогенез) рака почки - аденокарциномы

Почечно-клеточная карцинома (аденокарцинома почки) в США составляет 3% впервые выявленных злокачественных опухолей внутренних органов и 85% злокачественных опухолей почки у взрослых. В год регистрируют 30 тыс. новых случаев заболевания и 12 тыс. летальных исходов. Почечно-клеточная карцинома развивается в основном у пожилых, обычно в 50-70 лет, соотношение мужчин и женщин составляет 2:1.

Из-за ярко-желтого цвета опухоли и сходства опухолевых клеток со светлыми клетками коры надпочечника почечно-клеточную карциному одно время называли гипернефромой. В настоящее время известно, что опухоль развивается из клеток эпителия канальцев.

а) Эпидемиология. Самым значимым фактором риска является курение. Лица, курящие сигареты, в 2 раза чаще, чем некурящие, заболевают почечно-клеточной карциномой (курящие трубки и сигары также склонны к этому заболеванию). Международные исследования установили дополнительные факторы риска: ожирение (особенно у женщин), артериальная гипертензия, эстрогеновая терапия, воздействие асбеста, нефтепродуктов и тяжелых металлов.

Частота развития почечно-клеточной карциномы выше при хронической почечной недостаточности, приобретенной кистозной болезни почек и туберозном склерозе.

Большинство злокачественных опухолей почки являются спорадическими, однако у молодых пациентов возможны необычные наследственные аутосомно-доминантные формы. Следующие семейные варианты карциномы почки составляют всего 4%, но чрезвычайно информативны в плане изучения канцерогенеза в почках:

- синдром Гиппеля-Линдау. У 50-60% пациентов с геном VHL при достаточно высокой продолжительности жизни развиваются кисты почек и двухсторонние, часто множественные почечно-клеточные карциномы. Последние исследования показывают, что ген VHL вовлечен в патогенез как спорадической, так и наследственной светлоклеточной карциномы;

- наследственная светлоклеточная карцинома. Не имеет проявлений, характерных для синдрома Гиппеля-Линдау, но наблюдаются аномалии, вовлекающие родственные гены;

- наследственная папиллярная карцинома. Это аутосомно-доминантное заболевание характеризуется множественными двухсторонними папиллярными опухолями, рядом цитогенетических аномалий и мутациями протоонкогена MET.

Распространенность рака почки

б) Классификация, гистология, цитогенетика и генетика. Классификация почечно-клеточной карциномы основана на коррелятивных цитогенетических, генетических и гистологических исследованиях. Основными типами опухоли являются:

- светлоклеточная карцинома. Самый распространенный тип почечно-клеточных карцином (7080%). Опухоль непапиллярная и состоит из клеток с прозрачной или гранулярной цитоплазмой. Светлоклеточная карцинома может быть наследственной, но в большинстве случаев (95%) она спорадическая (ассоциированная с синдромом Гиппеля-Линдау). В 98% случаев есть потеря последовательности в коротком плече 3-й хромосомы.

Это может быть делеция (3р-) или несбалансированная транслокация t(3;6, 3;8, 3; 11), что приводит к потере последовательности в 3-й хромосоме на протяжении от 3р12 до 3р26. Этот диапазон соответствует местоположению гена VHL (3р25.3). Второй аллель гена VHL, без делеции, имеет соматические мутации, или отмечается его гиперметилирование, приводящее к инактивации гена в 80% случаев.

Таким образом, ген VHL выступает в роли гена-супрессора опухолей как при наследственной, так и при спорадической светлоклеточной карциноме. Ген VHL кодирует белок, который является частью комплекса убиквитин-лигазы, участвующего в отборе других белков, подлежащих деградации. Важной мишенью белка VHL является HIF-1. При мутации VHL уровень HIF-1 остается высоким.

Этот конститутивно активный белок повышает транскрипцию и выработку индуцируемых гипоксией проангиогенных белков, таких как VEGF, PDGF, TGF-a и TGF-p. Кроме того, отмечается гиперрегуляция инсулиноподобного фактора роста 1 (другой мишени белка VHL). Так активируется как ангиогенез, так и клеточный рост. Кроме того, на хромосоме 3р картируются по крайней мере еще два гена-супрессора опухолей;

- папиллярная карцинома. Частота такой опухоли составляет 10-15% всех злокачественных новообразований почки. Для данного типа опухоли характерны папиллярный рост и мультифокальность. Папиллярная карцинома может быть наследственной или спорадической. Опухоль не ассоциируется с делецией хромосомы Зр, наиболее частые цитогенетические аномалии — трисомии по 7,16 и 17-й хромосомам и потеря Y-хромосомы у мужчин со спорадической опухолью и трисомия по 7-й хромосоме при наследственной опухоли.

При наследственном варианте мутации картируются в локусе 7-й хромосомы, содержащем локус для гена MET — протоонкогена, функционирующего как рецептор тирозинкиназы для фактора роста гепатоцитов. Мутации гена MET выявляют при спорадической папиллярной карциноме. Фактор роста гепатоцитов регулирует рост клеток, их мобильность, инвазивные свойства и морфогенетическую дифференцировку;

Генетика рака почки
Цитогенетические (синий цвет) и генетические (красный цвет)
характеристики папиллярной и светлоклеточной почечно-клеточных карцином.

- хромофобная карцинома. Составляет 5% почечно-клеточных карцином, состоит из клеток с бледной цитоплазмой, выраженной клеточной мембраной, часто с просветлением вокруг ядра. При цитогенетическом исследовании выявляют множественные потери хромосом и гипоплоидии. Как и онкоцитома, хромофобная карцинома предположительно развивается из вставочных клеток собирательных трубочек.

По сравнению со светлоклеточной и папиллярной карциномами прогноз хромофобной карциномы гораздо лучше. Дифференциальная диагностика хромофобной карциномы и онкоцитомы может быть крайне сложной;

- карцинома собирательных трубочек. Составляет 1% всех эпителиальных опухолей почки. Развивается из клеток собирательных трубочек мозгового вещества. Информации о генетических нарушениях мало, удалось выявить только несколько потерь хромосом. Гистологически опухоли характеризуются гнездами злокачественных клеток, расположенными в фиброзированной строме мозгового вещества.

В результате генетических исследований выявлены новые типы почечно-клеточной карциномы, имеющие уникальные гистологические и генетические свойства.

Почечно-клеточная карцинома
Почечно-клеточная карцинома.
Типичная яркая желто-белая опухоль в полюсе почки
и формирующийся опухолевый тромб в почечной вене.

б) Морфология. Почечно-клеточная карцинома может развиться в любой части почки, но чаще всего вовлекаются полюса. Светлоклеточная карцинома образуется из эпителия проксимальных канальцев и обычно представлена одиночным узлом округлой формы. Опухоль может иметь различный размер.

На разрезе светлоклеточная карцинома обычно яркого желто-белого цвета. Желтый цвет обусловлен высоким содержанием липидов в клетках опухоли. Характерны обширные очаги ишемии, кровоизлияний, уплотнения и некроза бело-серого цвета. Опухоль обычно четко отграничена от окружающих тканей почки, но часто срастается с капсулой почки.

Папиллярные карциномы развиваются из клеток дистальных отделов извитых канальцев, могут быть мультифокальными и двухсторонними. В них часто наблюдаются кровоизлияния и кисты, особенно в крупных опухолях. Папиллярные карциномы — самый частый тип злокачественной опухоли почек у пациентов, страдающих приобретенной кистозной болезнью почек, ассоциированной с диализом.

По мере роста опухоль может пролабировать в чашечки и лоханку и в конце концов прорастать в виде грибовидных масс в мочеточник. Характерной чертой почечно-клеточной карциномы является тенденция к прорастанию в почечную вену и росту в виде солидного тяжа внутри этого сосуда. Дальнейший рост может привести к прорастанию опухоли в нижнюю полую вену и правое предсердие.

Характер роста светлоклеточной карциномы варьирует от солидного до трабекулярного (в виде тяжей) или тубулярного (напоминающего канальцы). Клетки опухоли имеют округлую или полигональную форму и обильную светлую или гранулярную цитоплазму, содержащую липиды и гликоген. Для светлоклеточной карциномы характерна нежная ветвящаяся сеть сосудов, могут встречаться участки кистозного и солидного строения. Большинство светлоклеточных карцином являются высокодифференцированными, но во многих случаях наблюдается выраженная клеточная атипия (гигантские клетки и уродливые ядра).

Папиллярная карцинома состоит из кубических или низких цилиндрических клеток, формирующих сосочки. В строме сосочков часто обнаруживаются пенистые клетки, могут встречаться псаммомные тельца. Строма обычно скудная, но хорошо васкуляризованная. Хромофобная карцинома представлена бледными эозинофильными клетками, часто с перинукле-арным просветлением (гало), сконцентрированными в солидные пучки, расположенные преимущественно периваскулярно. Карцинома собирательных трубочек (трубочек Беллини) — это редкая форма карцином, представленная канальцами неправильной формы, выстланными атипическим эпителием с клетками, похожими на шляпки обойных гвоздей. При всех вариантах карцином почек иногда имеются саркоматоидные изменения, являющиеся неблагоприятным прогностическим признаком.

Морфология почечно-клеточной карциномы
Почечно-клеточная карцинома:
(А) Светлоклеточная карцинома.
(Б) Папиллярная карцинома. Видны характерные истинные сосочки и пенистые клетки в строме сосочков.
(В) Хромофобная карцинома

в) Клинические признаки. Классическая триада проявлений почечно-клеточной карциномы — боль в реберно-позвоночном углу, пальпируемое образование, гематурия, однако данные симптомы наблюдают только в 10% случаев. Самый надежный симптом — гематурия, но она может быть непостоянной и выявляется только при микроскопическом исследовании. Во многих случаях опухоль достигает значительных размеров (более 10 см в диаметре) без специфических клинических проявлений, но часто сопровождается общими симптомами — лихорадкой, потерей аппетита, снижением массы тела, общей слабостью. Многие опухоли обнаруживают случайно при выполнении компьютерной или магнитно-резонансной томографии по другим причинам.

Иногда почечно-клеточная карцинома сопровождается множеством экстраренальных симптомов, что значительно затрудняет ее диагностику. Часто наблюдаются разнообразные паранеопластические синдромы, нарушение гормонального статуса, полицитемия, гиперкальциемия, артериальная гипертензия, нарушение функции печени, феминизация или маскулинизация, синдром Кушинга, эозинофилия, лейкемоидные реакции и амилоидоз.

Одной из важных особенностей почечно-клеточной карциномы является ее склонность к широкому метастазированию до клинических проявлений в месте первичной локализации. У 25% пациентов с вновь выявленной почечно-клеточной карциномой на момент ее диагностики уже были рентгенологические признаки метастазирования. Самой частой локализацией метастазов являются легкие (более 50%) и кости (33%), далее (в порядке убывания частоты): регионарные лимфоузлы, печень, надпочечники и головной мозг.

Средняя 5-летняя выживаемость при почечно-клеточной карциноме составляет 45%, при отсутствии отдаленных метастазов — 70%. При прорастании в почечную вену или околопочечную клетчатку этот показатель снижается до 15-20%. Тактикой выбора является нефрэктомия, но возможна и частичная нефрэктомия, сохраняющая функцию почки (применяют все чаще).

- Вернуться в оглавление раздела "Патофизиология"

Оглавление темы "Болезни почек":
  1. Механизм развития (патогенез) мультикистозной дисплазии почки
  2. Механизм развития (патогенез) поликистоза почек взрослых
  3. Механизм развития (патогенез) поликистоза почек детей
  4. Механизм развития (патогенез) медуллярной болезни почек
  5. Механизм развития (патогенез) кист почек от гемодиализа
  6. Механизм развития (патогенез) простой кисты в почке
  7. Механизм развития (патогенез) гидронефроза
  8. Механизм развития (патогенез) камней в почках
  9. Механизм развития (патогенез) доброкачественных опухолей почек
  10. Механизм развития (патогенез) рака почки - аденокарциномы

Ваши замечания и вопросы: