Механизм развития (патогенез) поликистоза почек взрослых

Поликистозная болезнь почек с аутосомно-доминантным типом наследования с высокой пенетрантностью (взрослый тип) — наследственное заболевание, которое характеризуется множественными кистами в обеих почках, разрушающими паренхиму почки, что приводит к почечной недостаточности. Это заболевание является причиной 5-10% случаев хронической почечной недостаточности с необходимостью диализа и последующей трансплантации почки. Частота заболевания составляет 1 случай на 400-1000 живорожденных детей.

Несмотря на доминантный тип наследования, для формирования клинической картины необходимы мутации в обоих аллелях гена PKD. Заболевание всегда двухстороннее. Кисты первоначально вовлекают только часть нефронов, поэтому функция почек сохраняется до 30-50 лет. Поликистозная болезнь почек (взрослый тип) — генетически гетерогенное заболевание.

Исследования семей позволили установить, что гены PKD располагаются на хромосомах 16р13.3 (PKD1) и 4q21 (PKD2), редко выявляются мутации по крайней мере одного дополнительного гена, ассоциированного с заболеванием. Мутации PKD1 имеют 85% пациентов (большинство остальных имеют мутации PKD2). Мутации PKD1 ассоциируются с более тяжелым течением заболевания, развитием терминальной стадии хронической болезни почек и ранней смертью (53 года при мутациях PKD1 vs 69 лет при мутациях PKD2).

При мутации PKD1 вероятность развития почечной недостаточности до 40 лет составляет менее 5%, до 50 лет — 35%, к 60 годам — 70% и к 70 годам превышает 95%. При мутации PKD2 вероятность развития почечной недостаточности до 50 лет составляет менее 5%, к 60 годам — ~ 15%, после 70 лет — 45%. Несмотря на преимущественное поражение почек, поликистозная болезнь почек с аутосомно-доминантным типом наследования — системное заболевание, при котором кисты и другие аномалии наблюдаются и в других органах.

а) Генетика и патогенез. Широкий спектр мутаций PKD1 и PKD2 (гетерогенность аллелей) усложняет генетическую диагностику заболевания.

Ген PKD1 кодирует большой интегральный белок полицистин-1 (молекулярная масса 460 кДа), который имеет крупную внеклеточную область, множественные трансмембранные домены и короткий цитоплазматический хвост. Белок располагается в клетках эпителия канальцев в основном дистального отдела нефрона. Точная функция белка еще неизвестна, но установлено, что полицистин-1 содержит домены, которые участвуют во взаимодействии клеток между собой и с матриксом.

Ген PKD2 кодирует интегральный мембранный белок полицистин-2. Этот белок располагается во всех сегментах канальцев почек, а также экспрессируется во многих экстраренальных тканях. Полицистин-2 функционирует как ионный канал, проницаемый для Са2+, а важнейшим дефектом при поликистозной болезни почек (взрослый тип) является нарушение регуляции уровня Са2+ внутри клеток.

Патогенез поликистозной болезни почек до конца не ясен, но предполагают, что в основе патологии лежит повреждение реснично-центросомного комплекса эпителия канальцев. Клетки почечного эпителия канальцев имеют одиночные неподвижные первичные реснички (нитеподобные органеллы длиной 2-3 мкм), которые находятся на апикальной поверхности этих клеток и выступают в просвет канальца. Реснички состоят из микротрубочек, прикрепленных к базальному телу центриоли.

Реснички являются частью системы органелл и клеточных структур, чувствительных к механическим сигналам (механосенсоров). Считается, что реснички улавливают изменения направления движения и давления жидкости в канальцах, а межклеточные контактные комплексы контролируют силу сцепления клеток между собой и с матриксом. В ответ на внешние раздражители механосенсоры могут регулировать поток ионов (реснички могут индуцировать поток Са2+ в культуре эпителиальных клеток почек), полярность и пролиферацию клеток.

Патогенез поликистоза почек

Предположение, что в основе формирования кист лежат дефекты механосенсоров, потока Са2+ и проведения сигнала, подтверждается результатами некоторых исследований:

- полицистин-1 и полицистин-2 располагаются в первичной ресничке. Мутации других генов при кистозной болезни почек (например, мутации гена NPHP) также затрагивают синтез белков, расположенных в ресничках и/или базальных тельцах;

- в нокаутных по гену PKD1 организмах (червь С. elegans) отмечались аномалии ресничек и формирование кист [92];

- в клетках эпителия канальцев у мышей с делецией гена PKD1 (обусловливающей летальность эмбрионов у этих мышей) реснички имели нормальную структуру, но в них отсутствовал поток Са2+, индуцируемый током жидкости, который наблюдается в нормальных клетках канальцев.

Полицистин-1 и полицистин-2 могут формировать белковый комплекс, участвующий в регуляции внутриклеточного Са2+ в ответ на ток жидкости. Вероятно, поток жидкости в почечных канальцах приводит к изгибу реснички, что открывает кальциевые каналы. Результатом мутации любого гена PKD может стать потеря полицистинового комплекса или формирование аберрантного комплекса. Последующее нарушение нормальной активности полицистина приводит к изменению уровня внутриклеточного Са2+. Это влияет на пролиферацию клеток, базальный уровень апоптоза, взаимодействие с ВКМ и секреторную функцию эпителия и приводит к развитию характерных симптомов поликистозной болезни почек (взрослый тип).

Взаимодействие продуктов генов PKD1 и PKD2, вероятно, обусловливает один и тот же фенотип болезни, вызываемой мутацией любого из двух этих генов. Увеличение количества клеток в результате нарушения пролиферации и повышение объема жидкости в просвете канальцев из-за гиперсекреции эпителия, выстилающего кисту, приводят к ее прогрессирующему росту. Кроме того, в кисте накапливаются медиаторы, выделяемые эпителиальными клетками, которые усиливают секрецию жидкости и индуцируют воспаление. Все это приводит к дальнейшему увеличению кист и интерстициальному фиброзу, характерному для прогрессирующей поликистозной болезни почек.

б) Морфология. При макроскопическом исследовании обе почки значительно увеличены (масса одной почки может достигать 4 кг). Внешняя поверхность почек представлена только кистами, без нормальной паренхимы. Диаметр кист — В-4 см. При микроскопическом исследовании между кистами выявляют функционирующие нефроны. Кисты могут быть заполнены прозрачной серозной или, чаще, мутной красно-коричневой жидкостью, иногда геморрагической. Кисты формируются из разных отделов нефрона, поэтому выстланы различным эпителием. Иногда формируются папиллярные эпителиальные структуры и полипы, выступающие в просвет кисты.

Изредка в формирование кист вовлекаются капсулы Боумена, при этом в просвете кисты выявляются элементы клубочка.

Морфология поликистоза почек
(А, Б) Поликистозная болезнь почек с аутосомно-доминантным типом наследования (взрослый тип):
внешний вид почки (А) и на разрезе (Б). Почки значительно увеличены, содержат множественные кисты.
(В) Поликистозная болезнь почек с аутосомно-рецессивным типом наследования (детский тип). Меньшее нарушение структуры почки.
(Г) Кисты в печени при поликистозной болезни почек (взрослый тип).

в) Клинические признаки. До развития почечной недостаточности заболевание может протекать бессимптомно. Иногда кровоизлияние или прогрессирующее растяжение кист сопровождается болью, а выделение сгустков крови — почечной коликой. При пальпации живота выявляются увеличенные почки, при этом могут возникать тянущие боли. Изредка заболевание манифестирует внезапной гематурией и другими признаками прогрессирующей почечной недостаточности: протеинурией (редко более 2 г/сут), полиурией, гипертензией. У пациентов с мутациями гена PKD2 клинические симптомы появляются в более старшем возрасте, чем при мутациях гена PKD1, и позже развивается почечная недостаточность.

На тяжесть течения болезни влияют как генетические факторы, так и факторы окружающей среды. Почечная недостаточность быстрее прогрессирует у лиц с темным цветом кожи (тесно коррелирует с признаками серповидноклеточной анемии) и у мужчин с гипертензией.

У пациентов с поликистозной болезнью почек обнаруживают и другие врожденные экстраренальные аномалии. Около 40% пациентов имеют в печени одну или несколько кист из эпителия желчных протоков (поликистозная болезнь печени), обычно это заболевание бессимптомно. Значительно реже встречаются кисты селезенки, поджелудочной железы и легких. Мешковидные аневризмы сосудов виллизиева круга (возможно, из-за нарушений экспрессии полицистина в гладкомышечных клетках стенки артерий) и субарахноидальные кровоизлияния, обусловленные этими аневризмами, приводят к летальному исходу в 4-10% случаев.

Пролапс митрального клапана и другие аномалии клапанов сердца встречаются у 20-25% пациентов, но большинство из этих аномалий бессимптомны. Клинический диагноз ставят с помощью методов радиологической визуализации.

Хроническая почечная недостаточность на фоне поликистозной болезни почек (взрослый тип) отмечается у пациентов, которые в течение многих лет живут с азотемией, медленно прогрессирующей до уремии. В итоге 40% взрослых пациентов умирают от коронарной и гипертонической болезней, 25% — от инфекции, 15% — от разрыва мешковидной аневризмы сосудов вилизиева круга или кровоизлияния в мозг на фоне гипертонической болезни, остальные — от других причин.

Кистозные болезни почек

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизм развития (патогенез) поликистоза почек детей"

Оглавление темы "Болезни почек":
  1. Механизм развития (патогенез) мультикистозной дисплазии почки
  2. Механизм развития (патогенез) поликистоза почек взрослых
  3. Механизм развития (патогенез) поликистоза почек детей
  4. Механизм развития (патогенез) медуллярной болезни почек
  5. Механизм развития (патогенез) кист почек от гемодиализа
  6. Механизм развития (патогенез) простой кисты в почке
  7. Механизм развития (патогенез) гидронефроза
  8. Механизм развития (патогенез) камней в почках
  9. Механизм развития (патогенез) доброкачественных опухолей почек
  10. Механизм развития (патогенез) рака почки - аденокарциномы

Вашы замечания и вопросы: