Механизмы инвазии опухоли

Инвазия и метастазирование — биологические маркеры злокачественных опухолей и основные причины клинических проявлений злокачественных опухолей и летальных исходов. Исследования на мышиных моделях и с участием людей показывают, что хотя ежедневно в кровоток попадают миллионы опухолевых клеток из первичного узла, однако формируются только отдельные метастатические узлы.

Действительно, опухолевые клетки могут выявляться в крови и костном мозге больных раком молочной железы, не имеющих при этом метастазов, видимых макроскопически. Почему метастатический процесс такой «малоэффективный»? Каждая стадия метастатического процесса подвергается сложному многостороннему контролю, а опухолевая клетка может погибнуть на любой стадии.

Распространение опухоли — сложный процесс, включающий отделение клеток от основного узла опухоли, внедрение в кровеносные или лимфатические сосуды, образование вторичного опухолевого узла в другом органе. С целью облегчения обсуждения метастатический каскад можно подразделить на две фазы:
(1) инвазии в ВКМ;
(2) распространение опухолевых клеток по сосудам и колонизация. Затем будет изложена современная молекулярная генетика метастатического каскада.

Нормальная структурная организация и функционирование здоровых тканей во многом определяются паренхиматозно-стромальными взаимоотношениями. Все ткани состоят из структурно-функциональных компартментов, отделенных друг от друга двумя типами ВКМ: базальными мембранами и интерстициальной соединительной тканью, организованными по-разному, но состоящими из коллагенов, гликопротеинов и протеогликанов.

Клетки опухоли взаимодействуют с внеклеточным матриксом (ВКМ) на нескольких стадиях метастатического каскада. Карцинома вначале должна разрушить базальную мембрану, затем проникнуть через интерстициальную соединительную ткань и далее — через базальную мембрану сосудов и получить возможность распространения в другие органы.

Данный цикл повторяется, когда опухолевый эмбол с потоком крови или лимфы проникает через стенку сосуда в ткани отдаленного органа. Инвазия в ВКМ инициирует метастатический каскад — активный процесс, который можно разделить на несколько этапов:
- нарушение межклеточных соединений (отделение опухолевых клеток друг от друга);
- деградация внеклеточного матрикса (ВКМ);
- прикрепление к новым компонентам внеклеточного матрикса (ВКМ);
- миграция опухолевых клеток.

Механизмы инвазии опухоли
(А-Г) Последовательность событий инвазии эпителиальных базальных мембран клетками опухоли.
Клетки опухоли отделяются друг от друга из-за снижения адгезии, затем секретируют протеолитические ферменты, разрушающие базальную мембрану.
Прикрепляясь к протеолитически деградированным участкам, опухолевая клетка мигрирует.

Разобщение опухолевых клеток и их отделение друг от друга является результатом изменения молекул межклеточной адгезии. Неизмененные клетки плотно соединены друг с другом, их поверхности покрыты различными молекулами адгезии. Межклеточное взаимодействие обеспечивается трансмембранными белками из семейства кадгеринов. Е-кадгерины образуют гомотипические сцепления в эпителиальных тканях, служащие для поддержания единства эпителия и передачи сигналов между клетками. Внутри клетки Е-кадгерины связаны с b-катенином и актиновым цитоскелетом.

В ряде карцином, включая аденокарциномы толстой кишки и молочной железы, отмечается снижение экспрессии Е-кадгерина. Предположительно такое снижение экспрессии уменьшает способность клеток соединяться между собой и приводит к отделению их от первичной опухоли и последующему распространению в окружающие ткани. Е-кадгерин в цитоплазме прикрепляется к цитоскелету через белки катенины, располагающиеся под цитоплазматической мембраной. Нормальное функционирование Е-кадгерина зависит от его связывания с катенинами. В некоторых опухолях Е-кадгерин остается нормальным, однако его экспрессия снижена вследствие мутаций в гене а-катенина.

Второй этап инвазии — местная деградация базальной мембраны и межуточной соединительной ткани. Опухолевые клетки могут секретировать протеолитические ферменты непосредственно или индуцировать стромальные клетки (например, фибробласты и клетки воспаления) к образованию протеаз. В процесс инвазии вовлечено множество разнообразных протеаз — ММР, катепсин D, урокиназный активатор плазминогена. ММР регулируют инвазию опухолевых клеток не только путем ремоделирования нерастворимых компонентов базальной мембраны и интерстициального матрикса, но также за счет высвобождения секвестрированных ВКМ факторов роста. Действительно, продукты деградации коллагена и протеогликанов обладают хемотаксическим, ангиогенным и стимулирующим рост эффектами.

Например, ММР-9 — желатиназа, расщепляющая коллагены типа IV эпителиальной и сосудистой базальной мембраны, также стимулирует высвобождение VEGF из участков секвестрированного ВКМ. Доброкачественные опухоли молочной железы, толстой кишки и желудка имеют низкую активность коллагеназы типа IV, тогда как их злокачественные аналоги обладают сверхэкспрессией этого фермента. Одновременно уровни ингибиторов металлопротеиназ снижены так, что баланс смещен в сторону деградации ткани. Высокая экспрессия ММР и других протеаз отмечает ся во многих опухолях. Однако эксперименты in vivo показали, что опухолевые клетки могут использовать второй способ миграции в тканях, названный амебовидной миграцией. При этом типе движения клетка протискивается через промежутки в матриксе вместо того, чтобы его деградировать и прокладывать таким образом себе дорогу.

Амебовидная миграция значительно более быстрая, создается впечатление, что опухолевые клетки используют коллагеновые фибриллы как рельсы. Опухолевые клетки, по крайней мере in vitro, способны переключаться с одного типа миграции на другой, что может объяснить неудачные попытки использования ингибиторов ММР в клинических испытаниях при лечении злокачественных опухолей.

Третий этап инвазии заключается в прикреплении опухолевых клеток к белкам ВКМ. У нормальных эпителиальных клеток есть интегриновые рецепторы, позволяющие им взаимодействовать с ламинином и коллагенами базальных мембран, располагающимися в основании мембран. Эти рецепторы помогают поддерживать клетки в покоящемся, дифференцированном состоянии. Утрата адгезии нормальными клетками приводит к индукции апоптоза, в то время как опухолевые клетки устойчивы к этой форме смерти. Кроме того, изменения самого ВКМ способствуют инвазии и метастазированию. Например, в результате деградации коллагена типа IV и ламинина базальной мембраны под действием ММР-2 или ММР-9 образуются новые участки связывания с рецепторами на опухолевых клетках, стимулирующие их перемещение.

Миграция клеток — заключительный этап инвазии, при котором опухолевые клетки проникают через деградированные базальные мембраны и зоны протеолиза матрикса. Миграция клетки — сложный, многоступенчатый процесс, в который вовлекается множество рецепторов и сигнальных белков, воздействующих в конечном счете на актиновый цитоскелет клетки. Клетка должна прикрепиться к переднему краю матрикса, а отделиться от него в области заднего края, при этом актин сокращается, обеспечивая ее продвижение вперед.

Такое движение, вероятно, потенцируют и направляют цитокины, продуцируемые самой опухолью (например, аутокринным фактором подвижности клеток).

Кроме того, продукты деградации компонентов матрикса (например, коллагена, ламинина), а также некоторые факторы роста (например, IGF-1 и -2) обладают хемотаксическим действием по отношению к опухолевым клеткам. Более того, протеолитическое расщепление высвобождает факторы роста, связанные с молекулами ВКМ. Стромальные клетки также продуцируют паракринные факторы подвижности клеток, например фактор роста гепатоцитов (или рассеивающий фактор), соединяющийся с рецепторами на опухолевых клетках. Значительная концентрация фактора роста гепатоцитов в краях инвазирующей, очень агрессивной опухоли головного мозга — мультиформной глиобластомы — подтверждает роль данных молекул в подвижности опухолевых клеток.

В последние годы стало ясно, что внеклеточный матрикс (ВКМ) и стромальные клетки опухоли не являются неизменяющимся, статическим барьером по отношению к паренхиматозным клеткам опухоли, а скорее представляют собой постоянно изменяющуюся окружающую среду, в которой взаимная передача сигналов между паренхиматозными и стромальными клетками опухоли может стимулировать или предотвращать прогрессирование опухоли и/или онкогенез. Стромальные опухолевые клетки представлены клетками врожденного и приобретенного иммунитета, а также фибробластами.

Во многих исследованиях было обнаружено, что связанные с опухолью фибробласты имеют изменения в экспрессии генов, которые кодируют молекулы ВКМ, протеазы, ингибиторы протеаз, а также различные факторы роста. Таким образом, паренхиматозные клетки опухоли живут в сложном и постоянно изменяющемся окружении, представленном внеклеточном матриксе (ВКМ), факторами роста, фибробластами и свободными клетками, осуществляя перекрестную взаимосвязь всех компонентов. Самыми «успешными» опухолями могут стать те, которые в состоянии поглотить и приспособить эту окружающую среду к собственным низменным целям.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы гематогенного метастазирования опухоли по сосудам"

Оглавление темы "Патофизиология опухоли":
  1. Ген PTEN и его значение в развитии опухоли
  2. Гены NF1, NF2 и их значение в развитии опухоли
  3. Ген VHL и его значение в развитии опухоли
  4. Ген WT1 и его значение в развитии опухоли
  5. Ген PTCH и его значение в развитии опухоли
  6. Механизмы уклонения клеток опухоли от апоптоза
  7. Механизмы безграничного потенциала деления клеток
  8. Механизмы ангиогенеза опухоли
  9. Механизмы инвазии опухоли
  10. Механизмы гематогенного метастазирования опухоли по сосудам
Кратко о сайте:
Медицинский сайт MedicalPlanet.su является некоммерческим ресурсом для всеобщего и бесплатного развития медицинских работников.
Материалы подготовлены и размещены после модерации редакцией сайта, в составе которой только лица с высшим медицинским образованием.
Ни один из материалов не может быть применен на практике без консультации лечащего врача.
Вопросы, замечания принимаются по адресу admin@medicalplanet.su
По этому же адресу мы оперативно предоставим вам координаты автора, заинтересовавшей вас статьи.
Если планируется использование отрывков размещенных текстов - обязательно размещение обратной ссылки на страницу источник.