Механизмы инвазии опухоли

Инвазия и метастазирование — биологические маркеры злокачественных опухолей и основные причины клинических проявлений злокачественных опухолей и летальных исходов. Исследования на мышиных моделях и с участием людей показывают, что хотя ежедневно в кровоток попадают миллионы опухолевых клеток из первичного узла, однако формируются только отдельные метастатические узлы.

Действительно, опухолевые клетки могут выявляться в крови и костном мозге больных раком молочной железы, не имеющих при этом метастазов, видимых макроскопически. Почему метастатический процесс такой «малоэффективный»? Каждая стадия метастатического процесса подвергается сложному многостороннему контролю, а опухолевая клетка может погибнуть на любой стадии.

Распространение опухоли — сложный процесс, включающий отделение клеток от основного узла опухоли, внедрение в кровеносные или лимфатические сосуды, образование вторичного опухолевого узла в другом органе. С целью облегчения обсуждения метастатический каскад можно подразделить на две фазы:
(1) инвазии в ВКМ;
(2) распространение опухолевых клеток по сосудам и колонизация. Затем будет изложена современная молекулярная генетика метастатического каскада.

Нормальная структурная организация и функционирование здоровых тканей во многом определяются паренхиматозно-стромальными взаимоотношениями. Все ткани состоят из структурно-функциональных компартментов, отделенных друг от друга двумя типами ВКМ: базальными мембранами и интерстициальной соединительной тканью, организованными по-разному, но состоящими из коллагенов, гликопротеинов и протеогликанов.

Клетки опухоли взаимодействуют с внеклеточным матриксом (ВКМ) на нескольких стадиях метастатического каскада. Карцинома вначале должна разрушить базальную мембрану, затем проникнуть через интерстициальную соединительную ткань и далее — через базальную мембрану сосудов и получить возможность распространения в другие органы.

Данный цикл повторяется, когда опухолевый эмбол с потоком крови или лимфы проникает через стенку сосуда в ткани отдаленного органа. Инвазия в ВКМ инициирует метастатический каскад — активный процесс, который можно разделить на несколько этапов:
- нарушение межклеточных соединений (отделение опухолевых клеток друг от друга);
- деградация внеклеточного матрикса (ВКМ);
- прикрепление к новым компонентам внеклеточного матрикса (ВКМ);
- миграция опухолевых клеток.

Механизмы инвазии опухоли
(А-Г) Последовательность событий инвазии эпителиальных базальных мембран клетками опухоли.
Клетки опухоли отделяются друг от друга из-за снижения адгезии, затем секретируют протеолитические ферменты, разрушающие базальную мембрану.
Прикрепляясь к протеолитически деградированным участкам, опухолевая клетка мигрирует.

Разобщение опухолевых клеток и их отделение друг от друга является результатом изменения молекул межклеточной адгезии. Неизмененные клетки плотно соединены друг с другом, их поверхности покрыты различными молекулами адгезии. Межклеточное взаимодействие обеспечивается трансмембранными белками из семейства кадгеринов. Е-кадгерины образуют гомотипические сцепления в эпителиальных тканях, служащие для поддержания единства эпителия и передачи сигналов между клетками. Внутри клетки Е-кадгерины связаны с b-катенином и актиновым цитоскелетом.

В ряде карцином, включая аденокарциномы толстой кишки и молочной железы, отмечается снижение экспрессии Е-кадгерина. Предположительно такое снижение экспрессии уменьшает способность клеток соединяться между собой и приводит к отделению их от первичной опухоли и последующему распространению в окружающие ткани. Е-кадгерин в цитоплазме прикрепляется к цитоскелету через белки катенины, располагающиеся под цитоплазматической мембраной. Нормальное функционирование Е-кадгерина зависит от его связывания с катенинами. В некоторых опухолях Е-кадгерин остается нормальным, однако его экспрессия снижена вследствие мутаций в гене а-катенина.

Второй этап инвазии — местная деградация базальной мембраны и межуточной соединительной ткани. Опухолевые клетки могут секретировать протеолитические ферменты непосредственно или индуцировать стромальные клетки (например, фибробласты и клетки воспаления) к образованию протеаз. В процесс инвазии вовлечено множество разнообразных протеаз — ММР, катепсин D, урокиназный активатор плазминогена. ММР регулируют инвазию опухолевых клеток не только путем ремоделирования нерастворимых компонентов базальной мембраны и интерстициального матрикса, но также за счет высвобождения секвестрированных ВКМ факторов роста. Действительно, продукты деградации коллагена и протеогликанов обладают хемотаксическим, ангиогенным и стимулирующим рост эффектами.

Например, ММР-9 — желатиназа, расщепляющая коллагены типа IV эпителиальной и сосудистой базальной мембраны, также стимулирует высвобождение VEGF из участков секвестрированного ВКМ. Доброкачественные опухоли молочной железы, толстой кишки и желудка имеют низкую активность коллагеназы типа IV, тогда как их злокачественные аналоги обладают сверхэкспрессией этого фермента. Одновременно уровни ингибиторов металлопротеиназ снижены так, что баланс смещен в сторону деградации ткани. Высокая экспрессия ММР и других протеаз отмечает ся во многих опухолях. Однако эксперименты in vivo показали, что опухолевые клетки могут использовать второй способ миграции в тканях, названный амебовидной миграцией. При этом типе движения клетка протискивается через промежутки в матриксе вместо того, чтобы его деградировать и прокладывать таким образом себе дорогу.

Амебовидная миграция значительно более быстрая, создается впечатление, что опухолевые клетки используют коллагеновые фибриллы как рельсы. Опухолевые клетки, по крайней мере in vitro, способны переключаться с одного типа миграции на другой, что может объяснить неудачные попытки использования ингибиторов ММР в клинических испытаниях при лечении злокачественных опухолей.

Третий этап инвазии заключается в прикреплении опухолевых клеток к белкам ВКМ. У нормальных эпителиальных клеток есть интегриновые рецепторы, позволяющие им взаимодействовать с ламинином и коллагенами базальных мембран, располагающимися в основании мембран. Эти рецепторы помогают поддерживать клетки в покоящемся, дифференцированном состоянии. Утрата адгезии нормальными клетками приводит к индукции апоптоза, в то время как опухолевые клетки устойчивы к этой форме смерти. Кроме того, изменения самого ВКМ способствуют инвазии и метастазированию. Например, в результате деградации коллагена типа IV и ламинина базальной мембраны под действием ММР-2 или ММР-9 образуются новые участки связывания с рецепторами на опухолевых клетках, стимулирующие их перемещение.

Миграция клеток — заключительный этап инвазии, при котором опухолевые клетки проникают через деградированные базальные мембраны и зоны протеолиза матрикса. Миграция клетки — сложный, многоступенчатый процесс, в который вовлекается множество рецепторов и сигнальных белков, воздействующих в конечном счете на актиновый цитоскелет клетки. Клетка должна прикрепиться к переднему краю матрикса, а отделиться от него в области заднего края, при этом актин сокращается, обеспечивая ее продвижение вперед.

Такое движение, вероятно, потенцируют и направляют цитокины, продуцируемые самой опухолью (например, аутокринным фактором подвижности клеток).

Кроме того, продукты деградации компонентов матрикса (например, коллагена, ламинина), а также некоторые факторы роста (например, IGF-1 и -2) обладают хемотаксическим действием по отношению к опухолевым клеткам. Более того, протеолитическое расщепление высвобождает факторы роста, связанные с молекулами ВКМ. Стромальные клетки также продуцируют паракринные факторы подвижности клеток, например фактор роста гепатоцитов (или рассеивающий фактор), соединяющийся с рецепторами на опухолевых клетках. Значительная концентрация фактора роста гепатоцитов в краях инвазирующей, очень агрессивной опухоли головного мозга — мультиформной глиобластомы — подтверждает роль данных молекул в подвижности опухолевых клеток.

В последние годы стало ясно, что внеклеточный матрикс (ВКМ) и стромальные клетки опухоли не являются неизменяющимся, статическим барьером по отношению к паренхиматозным клеткам опухоли, а скорее представляют собой постоянно изменяющуюся окружающую среду, в которой взаимная передача сигналов между паренхиматозными и стромальными клетками опухоли может стимулировать или предотвращать прогрессирование опухоли и/или онкогенез. Стромальные опухолевые клетки представлены клетками врожденного и приобретенного иммунитета, а также фибробластами.

Во многих исследованиях было обнаружено, что связанные с опухолью фибробласты имеют изменения в экспрессии генов, которые кодируют молекулы ВКМ, протеазы, ингибиторы протеаз, а также различные факторы роста. Таким образом, паренхиматозные клетки опухоли живут в сложном и постоянно изменяющемся окружении, представленном внеклеточном матриксе (ВКМ), факторами роста, фибробластами и свободными клетками, осуществляя перекрестную взаимосвязь всех компонентов. Самыми «успешными» опухолями могут стать те, которые в состоянии поглотить и приспособить эту окружающую среду к собственным низменным целям.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы гематогенного метастазирования опухоли по сосудам"

Оглавление темы "Патофизиология опухоли":
  1. Ген PTEN и его значение в развитии опухоли
  2. Гены NF1, NF2 и их значение в развитии опухоли
  3. Ген VHL и его значение в развитии опухоли
  4. Ген WT1 и его значение в развитии опухоли
  5. Ген PTCH и его значение в развитии опухоли
  6. Механизмы уклонения клеток опухоли от апоптоза
  7. Механизмы безграничного потенциала деления клеток
  8. Механизмы ангиогенеза опухоли
  9. Механизмы инвазии опухоли
  10. Механизмы гематогенного метастазирования опухоли по сосудам