Механизмы развития (патогенез) кровотечений при дефиците факторов коагуляции
Причиной геморрагического заболевания может стать наследственный или приобретенный дефицит практически любого фактора коагуляции. В отличие от петехий при тромбоцитопении геморрагия, обусловленная изолированным дефицитом фактора коагуляции, проявляется обычно в виде распространенных посттравматических экхимозов, гематом и длительного кровотечения после травмы или хирургического вмешательства.
Кровотечение в желудочно-кишечном и мочевом трактах и особенно кровоизлияние в опорные суставы (гемартроз) — обычное явление. Типичны наблюдения пациентов, у которых после удаления зуба кровь идет несколько дней или после минимального повреждения коленного сустава возникает гемартроз.
Наследственный дефицит обычно касается какого-либо одного фактора коагуляции. Наиболее частые и важные типы дефицита — наследственный дефицит фактора VIII (гемофилия А) и наследственный дефицит фактора IX (гемофилия В).
Дефицит WF (болезнь Виллебранда) будет рассмотрен далее, т.к. данный фактор влияет как на коагуляцию, так и на функцию тромбоцитов. Также будут описаны редкие наследственные дефициты других факторов коагуляции. Все они, за исключением дефицита фактора XII, приводят к геморрагии. Вероятно, отсутствие фактора XII in vivo компенсируется внешним путем активации системы комплемента и активацией факторов XI и IX, опосредованной тромбином.
Приобретенный дефицит обычно касается одновременно нескольких факторов коагуляции. В основе этого дефицита может лежать снижение синтеза белков или уменьшение периода их полужизни. Дефицит витамина К приводит к нарушению синтеза факторов II, VII, IX, X и белка С. Многие из этих факторов образуются в печени, поэтому при тяжелом паренхиматозном заболевании этого органа возникает их дефицит.
С другой стороны, при ДВС дефицит возникает из-за повышенного потребления многих факторов коагуляции. Есть наблюдения приобретенного дефицита одного фактора, однако это бывает редко. Такие случаи обычно связаны с действием ингибирующих аутоантител.
Факторы свертывания крови
Комплекс «фактор VIII-фактор Виллебранда»
Два наиболее часто встречающихся наследственных геморрагических заболевания — гемофилия А и болезнь Виллебранда — обусловлены качественными или количественными дефектами фактора VIII и WF соответственно. Прежде чем обсуждать данные заболевания, целесообразно рассмотреть структуру и функцию этих двух белков, присутствующих в плазме в виде одного большого комплекса.
Фактор VIII и WF кодируются отдельными генами и синтезируются разными клетками. Фактор VIII представляет собой важный кофактор фактора IX, который превращает фактор X в фактор Ха. Фактор VIII образуется в нескольких тканях. Особенно важными источниками фактора VIII служат, видимо, эндотелиальные клетки синусоидов и клетки Купфера в печени, а также эпителиальные клетки почечных канальцев. После поступления в кровоток фактор VIII связывается с WF, образуемым эндотелиальными клетками и в меньшей степени мегакариоцитами, которые служат источником WF, найденного в а-гранулах тромбоцитов. WF стабилизирует фактор VIII, период полужизни которого составляет 2,4 час, когда он присутствует в свободном виде, и 12 час, если он связан в кровотоке с WF.
Циркулирующий WF существует в виде мультимера, содержащего до 100 субъединиц, молекулярная масса которых может превышать 20 х 106 Да. В дополнение к фактору VIII эти мультимеры взаимодействуют с несколькими другими белками, участвующими в гемостазе, включая коллаген, гепарин и, возможно, гликопротеины мембраны тромбоцитов.
Самая важная функция WF заключается в том, что он способствует адгезии тромбоцитов к субэндотелиальному матриксу. Это происходит в результате образования связей при взаимодействии между гликопротеинами Ib/IX мембраны тромбоцитов, WF и компонентами матрикса, в частности коллагеном. Некоторое количество WF секретируется эндотелиальными клетками непосредственно в субэндотелиальный матрикс, где он способствует адгезии тромбоцитов, если эндотелиальная выстилка нарушена. Эндотелиальные клетки и тромбоциты высвобождают также WF в кровоток.
При повреждении сосудов этот второй пул WF связывается с коллагеном в субэндотелиальном матриксе, приводя к дальнейшему усилению адгезии тромбоцитов. Мультимеры WF могут усиливать агрегацию тромбоцитов, связываясь с активированными интегринами (гликопротеинами IIb/IIIа). Эта активность может иметь особое значение в условиях высокого напряжения сдвига (как это наблюдается в мелких сосудах).
Уровень фактора VIII и белка WF измеряют с помощью иммунологических методов. Функцию фактора VIII оценивают по результатам теста коагуляции, смешивая плазму пациента и плазму с дефицитом фактора VIII. Функцию WF определяют, используя тест агглютинации (склеивания) с ристоцетином. Для этого смешивают плазму пациента с тромбоцитами, фиксированными формалином, и ристоцетином, который представляет собой небольшую молекулу, связывающую и активирующую WF.
Ристоцетин индуцирует связывание поливалентных мультимеров WF с гликопротеинами Ib/IX мембраны тромбоцитов и образование мостиков между тромбоцитами. Степень агглютинации тромбоцитов определяют специальным прибором — агрегометром. Активность WF соответствует степени усиления агглютинации тромбоцитов в зависимости от ристоцетина.
Фактор VIII синтезируется в печени и почках, фактор Виллебранда (WF) — в эндотелиальных клетках и мегакариоцитах.
Оба фактора связываются, образуя комплекс. WF присутствует также в субэндотелиальном матриксе нормальных кровеносных сосудов и а-гранулах тромбоцитов (Т).
После повреждения эндотелия экспонирование субэндотелиального WF вызывает адгезию тромбоцитов, в основном посредством рецептора тромбоцитов гликопротеина Ib (GpIb).
Циркулирующий WF и WF, высвобождаемый из а-гранул активированных тромбоцитов, способны связываться с экспонированным субэндотелиальным матриксом,
еще более усиливая адгезию и активацию тромбоцитов.
Активированные тромбоциты образуют гемостатические агрегаты; фибриноген (а возможно, и WF) участвует в агрегации,
взаимодействуя с образованием мостиков с рецептором тромбоцитов гликопротеином IIb/IIIa (GpIIb/IIIa).
Фактор VIII участвует в каскаде коагуляции как кофактор в активации фактора X на поверхности активированных тромбоцитов.
- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы развития (патогенез) болезни Виллебранда"
Оглавление темы "Патогенез болезней":- Механизмы развития (патогенез) тромботической микроангиопатии
- Механизмы развития (патогенез) кровотечений при нарушении функции тромбоцитов
- Механизмы развития (патогенез) кровотечений при дефиците факторов коагуляции
- Механизмы развития (патогенез) болезни Виллебранда
- Механизмы развития (патогенез) гемофилии А
- Механизмы развития (патогенез) гемофилии В
- Механизмы развития (патогенез) ДВС
- Строение и функция легких
- Виды врожденных аномалий легких
- Механизмы развития (патогенез) ателектаза легкого