Механизмы развития (патогенез) кровотечений при дефиците факторов коагуляции

Причиной геморрагического заболевания может стать наследственный или приобретенный дефицит практически любого фактора коагуляции. В отличие от петехий при тромбоцитопении геморрагия, обусловленная изолированным дефицитом фактора коагуляции, проявляется обычно в виде распространенных посттравматических экхимозов, гематом и длительного кровотечения после травмы или хирургического вмешательства.

Кровотечение в желудочно-кишечном и мочевом трактах и особенно кровоизлияние в опорные суставы (гемартроз) — обычное явление. Типичны наблюдения пациентов, у которых после удаления зуба кровь идет несколько дней или после минимального повреждения коленного сустава возникает гемартроз.

Наследственный дефицит обычно касается какого-либо одного фактора коагуляции. Наиболее частые и важные типы дефицита — наследственный дефицит фактора VIII (гемофилия А) и наследственный дефицит фактора IX (гемофилия В).

Дефицит WF (болезнь Виллебранда) будет рассмотрен далее, т.к. данный фактор влияет как на коагуляцию, так и на функцию тромбоцитов. Также будут описаны редкие наследственные дефициты других факторов коагуляции. Все они, за исключением дефицита фактора XII, приводят к геморрагии. Вероятно, отсутствие фактора XII in vivo компенсируется внешним путем активации системы комплемента и активацией факторов XI и IX, опосредованной тромбином.

Приобретенный дефицит обычно касается одновременно нескольких факторов коагуляции. В основе этого дефицита может лежать снижение синтеза белков или уменьшение периода их полужизни. Дефицит витамина К приводит к нарушению синтеза факторов II, VII, IX, X и белка С. Многие из этих факторов образуются в печени, поэтому при тяжелом паренхиматозном заболевании этого органа возникает их дефицит.

С другой стороны, при ДВС дефицит возникает из-за повышенного потребления многих факторов коагуляции. Есть наблюдения приобретенного дефицита одного фактора, однако это бывает редко. Такие случаи обычно связаны с действием ингибирующих аутоантител.

Факторы свертывания крови

Факторы свертывания крови

Комплекс «фактор VIII-фактор Виллебранда»

Два наиболее часто встречающихся наследственных геморрагических заболевания — гемофилия А и болезнь Виллебранда — обусловлены качественными или количественными дефектами фактора VIII и WF соответственно. Прежде чем обсуждать данные заболевания, целесообразно рассмотреть структуру и функцию этих двух белков, присутствующих в плазме в виде одного большого комплекса.

Фактор VIII и WF кодируются отдельными генами и синтезируются разными клетками. Фактор VIII представляет собой важный кофактор фактора IX, который превращает фактор X в фактор Ха. Фактор VIII образуется в нескольких тканях. Особенно важными источниками фактора VIII служат, видимо, эндотелиальные клетки синусоидов и клетки Купфера в печени, а также эпителиальные клетки почечных канальцев. После поступления в кровоток фактор VIII связывается с WF, образуемым эндотелиальными клетками и в меньшей степени мегакариоцитами, которые служат источником WF, найденного в а-гранулах тромбоцитов. WF стабилизирует фактор VIII, период полужизни которого составляет 2,4 час, когда он присутствует в свободном виде, и 12 час, если он связан в кровотоке с WF.

Циркулирующий WF существует в виде мультимера, содержащего до 100 субъединиц, молекулярная масса которых может превышать 20 х 106 Да. В дополнение к фактору VIII эти мультимеры взаимодействуют с несколькими другими белками, участвующими в гемостазе, включая коллаген, гепарин и, возможно, гликопротеины мембраны тромбоцитов.

Самая важная функция WF заключается в том, что он способствует адгезии тромбоцитов к субэндотелиальному матриксу. Это происходит в результате образования связей при взаимодействии между гликопротеинами Ib/IX мембраны тромбоцитов, WF и компонентами матрикса, в частности коллагеном. Некоторое количество WF секретируется эндотелиальными клетками непосредственно в субэндотелиальный матрикс, где он способствует адгезии тромбоцитов, если эндотелиальная выстилка нарушена. Эндотелиальные клетки и тромбоциты высвобождают также WF в кровоток.

При повреждении сосудов этот второй пул WF связывается с коллагеном в субэндотелиальном матриксе, приводя к дальнейшему усилению адгезии тромбоцитов. Мультимеры WF могут усиливать агрегацию тромбоцитов, связываясь с активированными интегринами (гликопротеинами IIb/IIIа). Эта активность может иметь особое значение в условиях высокого напряжения сдвига (как это наблюдается в мелких сосудах).

Уровень фактора VIII и белка WF измеряют с помощью иммунологических методов. Функцию фактора VIII оценивают по результатам теста коагуляции, смешивая плазму пациента и плазму с дефицитом фактора VIII. Функцию WF определяют, используя тест агглютинации (склеивания) с ристоцетином. Для этого смешивают плазму пациента с тромбоцитами, фиксированными формалином, и ристоцетином, который представляет собой небольшую молекулу, связывающую и активирующую WF.

Ристоцетин индуцирует связывание поливалентных мультимеров WF с гликопротеинами Ib/IX мембраны тромбоцитов и образование мостиков между тромбоцитами. Степень агглютинации тромбоцитов определяют специальным прибором — агрегометром. Активность WF соответствует степени усиления агглютинации тромбоцитов в зависимости от ристоцетина.

Комплекс факторов VIII и Виллебранда
Структура и функция комплекса «фактор VIII-WF».
Фактор VIII синтезируется в печени и почках, фактор Виллебранда (WF) — в эндотелиальных клетках и мегакариоцитах.
Оба фактора связываются, образуя комплекс. WF присутствует также в субэндотелиальном матриксе нормальных кровеносных сосудов и а-гранулах тромбоцитов (Т).
После повреждения эндотелия экспонирование субэндотелиального WF вызывает адгезию тромбоцитов, в основном посредством рецептора тромбоцитов гликопротеина Ib (GpIb).
Циркулирующий WF и WF, высвобождаемый из а-гранул активированных тромбоцитов, способны связываться с экспонированным субэндотелиальным матриксом,
еще более усиливая адгезию и активацию тромбоцитов.
Активированные тромбоциты образуют гемостатические агрегаты; фибриноген (а возможно, и WF) участвует в агрегации,
взаимодействуя с образованием мостиков с рецептором тромбоцитов гликопротеином IIb/IIIa (GpIIb/IIIa).
Фактор VIII участвует в каскаде коагуляции как кофактор в активации фактора X на поверхности активированных тромбоцитов.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы развития (патогенез) болезни Виллебранда"

Оглавление темы "Патогенез болезней":
  1. Механизмы развития (патогенез) тромботической микроангиопатии
  2. Механизмы развития (патогенез) кровотечений при нарушении функции тромбоцитов
  3. Механизмы развития (патогенез) кровотечений при дефиците факторов коагуляции
  4. Механизмы развития (патогенез) болезни Виллебранда
  5. Механизмы развития (патогенез) гемофилии А
  6. Механизмы развития (патогенез) гемофилии В
  7. Механизмы развития (патогенез) ДВС
  8. Строение и функция легких
  9. Виды врожденных аномалий легких
  10. Механизмы развития (патогенез) ателектаза легкого