Механизмы развития (патогенез) болезни Виллебранда

Болезнь Виллебранда (дефицит WF) — наиболее частое наследственное геморрагическое заболевание (в США им болеет 1% взрослого населения).

У большинства пациентов склонность к геморрагиям обычно выявляют случайно, например при хирургическом или стоматологическом вмешательстве или других видах гемостатического стресса.

Характерные симптомы — спонтанные кровотечения из слизистых оболочек (например, эпистаксис), массивное кровотечение из ран, меноррагия и удлинение времени кровотечения при нормальном количестве тромбоцитов. Заболевание наследуется, как правило, по аутосомно-доминантному типу.

На молекулярном уровне болезнь Виллебранда гетерогенна. Описано более 20 вариантов, которые можно разделить на две большие категории.

Болезнь Виллебранда

Болезнь Виллебранда типа 1 (аутосомно-доминантный тип наследования) и болезнь Виллебранда типа 3 (аутосомно-рецессивный тип наследования) ассоциируются со сниженным количеством циркулирующего WF.

Тип 1 характеризуется дефицитом WF (от слабой до умеренной степени) и составляет 70% всех случаев. Как правило, присутствуют неполная пенетрантность и вариабельная экспрессивность, однако в целом тип 1 является легкой формой заболевания.

Тип 3 характеризуется тяжелым дефицитом WF и, соответственно, более серьезными клиническими проявлениями. Поскольку выраженный дефицит WF оказывает заметное влияние на стабильность фактора VIII, некоторые геморрагии напоминают таковые при гемофилии. Природа мутаций у большинства пациентов с болезнью Виллебранда типа 1 определена плохо. В некоторых случаях обнаружены миссенс-мутации. Причиной заболевания типа 3 служат делеции или мутации рамки считывания обоих аллелей.

Для болезни Виллебранда типа 2 характерны качественные дефекты WF. Существует несколько подтипов болезни Виллебранда типа 2, наиболее распространен тип 2А (аутосомно-доминантный тип наследования). WF экспрессируется в нормальном количестве, однако присутствуют миссенс-мутации, приводящие к дефекту сборки мультимеров. Крупные и промежуточной величины мультимеры, наиболее активные формы WF, исчезают из плазмы. Болезнь Виллебранда типа 2 составляет 25% всех случаев заболевания и ассоциируется с геморрагией слабой или умеренной степени.

У пациентов с болезнью Виллебранда функция тромбоцитов, несмотря на их нормальное количество, нарушена. Уровень активного WF в плазме, определяемый в тесте с ристоцетином, снижен. Поскольку WF стабилизирует фактор VIII, дефицит WF приводит к вторичному снижению уровня фактора VIII. Это отражается в удлинении частичного тромбопластинового времени при болезни Виллебранда типов 1 и 3. Однако осложнения, типичные для тяжелого дефицита фактора VIII, например кровоизлияния в суставы, наблюдаются только у немногих пациентов с болезнью Виллебранда типа 3.

Таким образом, наследственные дефекты WF при болезни Виллебранда приводят к вторичным нарушениям адгезии тромбоцитов и образованию сгустка. Даже в семьях, в которых сегрегируется один дефектный аллель WF, обычна широкая вариабельность клинической экспрессии.

Частично это обусловлено дополнительными генетическими факторами, влияющими на уровень циркулирующего WF и существенно варьирующими в норме. Для лечения лиц с нарушениями гемостаза можно использовать десмопрессин, стимулирующий высвобождение WF, или концентраты плазмы, содержащие фактор VIII и WF.

Диагностика гемофилии и болезни фон Виллебранда

Факторы свертывания крови

Факторы свертывания крови
Комплекс факторов VIII и Виллебранда
Структура и функция комплекса «фактор VIII-WF».
Фактор VIII синтезируется в печени и почках, фактор Виллебранда (WF) — в эндотелиальных клетках и мегакариоцитах.
Оба фактора связываются, образуя комплекс. WF присутствует также в субэндотелиальном матриксе нормальных кровеносных сосудов и а-гранулах тромбоцитов (Т).
После повреждения эндотелия экспонирование субэндотелиального WF вызывает адгезию тромбоцитов, в основном посредством рецептора тромбоцитов гликопротеина Ib (GpIb).
Циркулирующий WF и WF, высвобождаемый из а-гранул активированных тромбоцитов, способны связываться с экспонированным субэндотелиальным матриксом,
еще более усиливая адгезию и активацию тромбоцитов.
Активированные тромбоциты образуют гемостатические агрегаты; фибриноген (а возможно, и WF) участвует в агрегации,
взаимодействуя с образованием мостиков с рецептором тромбоцитов гликопротеином IIb/IIIa (GpIIb/IIIa).
Фактор VIII участвует в каскаде коагуляции как кофактор в активации фактора X на поверхности активированных тромбоцитов.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы развития (патогенез) гемофилии А"

Оглавление темы "Патогенез болезней":
  1. Механизмы развития (патогенез) тромботической микроангиопатии
  2. Механизмы развития (патогенез) кровотечений при нарушении функции тромбоцитов
  3. Механизмы развития (патогенез) кровотечений при дефиците факторов коагуляции
  4. Механизмы развития (патогенез) болезни Виллебранда
  5. Механизмы развития (патогенез) гемофилии А
  6. Механизмы развития (патогенез) гемофилии В
  7. Механизмы развития (патогенез) ДВС
  8. Строение и функция легких
  9. Виды врожденных аномалий легких
  10. Механизмы развития (патогенез) ателектаза легкого