Трансгенные модели аутосомно-доминантных атаксий

Для СЦА1 и СЦА3 созданы адекватные трансгенные животные модели, воспроизводящие основные клинико-морфологические характеристики данных заболеваний. Это было осуществлено путем введения в геном мышей кДНК мутантных человеческих генов ATXN1 и ATXN3 под контролем pcp2-промотора, специфичного для клеток Пуркинье (Burright Е. et al., Ikeda Н. et al.).

В обоих случаях у трансгенных животных наблюдалось развитие прогрессирующей мозжечковой атаксии, дегенерация клеток Пуркинье и глиоз различных слоев коры мозжечка, а также преципитация полиглутаминсодержащих белков в гибнущих нейронах.

Манифестация мутантного фенотипа СЦА3 происходила в более ранние сроки (начиная с 4-й недели жизни по сравнению с 12—26-й неделей у СЦА1-мышей), а атрофия мозжечка на модели СЦА3 носила более выраженный и распространенный характер.

Поскольку основным отличием использовавшихся генетических конструкций была конфигурация кДНК (полноразмерная кДНК в случае модели СЦА1 и «усеченная» кДНК в случае модели СЦА3), можно сделать заключение о том, что полиглутаминовыс цепочки в составе более коротких белков являются более токсичными для нейронов и приводят к развитию более агрессивных форм патологии. Увеличение дозы мутантного гена у СЦА1- и СЦА3-мышсй сопровождается более тяжелой и ранней манифестацией патологического фенотипа.

Трансгенные животные, несущие кДНК с нормальным числом CAG-повторов, во всех сериях экспериментов оставались здоровыми.

Также адекватные трансгенные модели созданы для формы СЦА7, когда в геном мыши были введены мутантные CAG-содержащие фрагменты гена ATXN7, причем с помощью различных промоторов эти мутации экспрессировались либо преимущественно в клетках Пуркинье, либо в нейронах сетчатки (Yvert G. et al., La Spada A.R. et al., Yoo S.-Y. et al.).

Генетика аутосомно-доминантных атаксий
«Динамическая» мутация по типу экспансии тринуклеотидных повторов.
Характеристики нормального и мутантного аллелей показаны для гена ATXN3, содержащего (CAG)n-повтор в кодирующей области

Показано, что, в зависимости от места экспрессии мутации, у животных имела место дегенерация либо клеток Пуркинье, либо ретинальных фоторецепторов. Экспрессия резко экспандированного повтора (266 CAG-копий) сопровождалась развитием у мыши особенно тяжелого и раннего фенотипа болезни с быстрой гибелью (Yoo S.-Y. et al.), тогда как экспрессия нормального атаксина не вела к каким-либо патологическим последствиям (Yvert G. et al.).

Проведенные эксперименты позволили показать, что в основе нейродегенерации при СЦА7 может лежать нарушение взаимодействия между удлиненным CAG-треком и некоторыми нейрональными факторами транскрипции, что способствует сбою механизмов активации ряда генов сетчатки и ЦНС (La Spada A.R. et al.).

Несколько по-иному обстоит дело с попыткой создания трансгенной модели ДРПЛА. На линиях трансгенных мышей, несущих ген DRPLA человека с патологически удлиненным числом CAG-повторов, показано наличие мейотической и митотической нестабильности мутантного тринуклеотидного участка; результатом этого является преимущественное нарастание числа повторов при передаче мутации самцами и, напротив, более частое уменьшение степени экспансии повторов при передаче мутации самками, а также возрастзависимое увеличение уровня соматического мозаицизма в различных тканях трансгенных животных (Sato Т. et al.).

Однако какие-либо фенотипические нарушения у трансгенных животных, несущих те или иные модификации человеческого гена DRPLA или его естественного гомолога, до настоящего времени не описаны.

- Читать "Клиника аутосомно-доминантных атаксий и их течение"

Оглавление темы "Аутосомно-доминантные атаксии":
  1. Аутосомно-доминантные атаксии - история изучения
  2. Классификация аутосомно-доминантных атаксий
  3. Генетика аутосомно-доминантных атаксий
  4. Эпидемиология аутосомно-доминантных атаксий - распространенность, частота
  5. Патогенез полиглутаминовых форм аутосомно-доминантных атаксий
  6. Патогенез спиноцеребеллярных атаксий - СЦА8, СЦА10 и СЦА12
  7. Трансгенные модели аутосомно-доминантных атаксий
  8. Клиника аутосомно-доминантных атаксий и их течение
  9. Пример аутосомно-доминантной атаксии
  10. Патоморфология аутосомно-доминантной атаксии - гистология

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: