Аутосомно-доминантные атаксии

Аутосомно-доминантные атаксии - история изучения

В данной статье будут рассмотрены разнообразные атактические синдромы, наследующиеся по аутосомно-доминантному типу и манифестирующие обычно в зрелом возрасте (как правило, после 20-30 лет, а нередко и на 5—7-м десятилетии жизни). В абсолютном большинстве случаев данные заболевания характеризуются развитием атрофических изменений в мозжечке и других отделах головного и спинного мозга, а также неуклонно прогрессирующим течением (прогрессирующие аутосомно-доминантные спиноцеребеллярные атаксии).

Известны также и некоторые другие редкие формы поздних доминантных атаксий (например, эпизодические атаксии, атактические формы церебральных амилоидозов и др.). Они заметно отличаются от основной группы рассматриваемых заболеваний по особенностям течения, морфологии, патогенетическим механизмам и прогнозу, что обосновывает их выделение в самостоятельные подгруппы аутосомно-доминантных атаксий.

Прогрессирующие аутосомно-доминантные спиноцеребеллярные атаксии — обширная группа нейродегенеративных заболеваний, сходных по своей клинической картине, основным патоморфологи-ческим изменениям и характеру генетического дефекта. Общей характеристикой этих заболеваний является прогрессирующее расстройство координации движений, возникающее обычно после 20-30 лет и обусловленное дегенерацией афферентных и эфферентных нейрональных мозжечковых систем.

При этом различным генетическим формам свойственен свой особенный паттерн дополнительного вовлечения в дегенеративный процесс различных отделов центральной и периферической нервной системы, что и обусловливает выраженный фенотипический полиморфизм аутосомно-доминантных атаксий.

Первые описания семей с данной патологией и четким аутосомно-доминантным наследованием были сделаны практически одновременно в Германии (Menzel Р.) и США (Brown S.). Уже в этих оригинальных наблюдениях был отмечен ряд кардинальных клинических и патоморфологических характеристик доминантных атаксий, таких как сочетание прогрессирующей мозжечковой атаксии с изменениями в рефлекторной сфере, экстрапирамидными расстройствами и деменцией, наличие при секционном исследовании атрофических изменений мозжечка и ствола мозга, а также закономерное вовлечение в патологический процесс длинных проводящих путей спинного мозга.

Детальный анализ опубликованных в литературе данных позволил P.Marie в 1893 г. объединить случаи P.Menzel и S.Brown с клинически сходными наблюдениями других авторов под общей рубрикой «наследственной мозжечковой атаксии», получившей позднее его имя. Исторически выделение «наследственной мозжечковой атаксии Пьера Мари» имело большое значение, поскольку оно подчеркивало кардинальные отличия данной, преимущественно мозжечковой, формы атаксии от описанной ранее спинальной атаксии Фридрейха.

Концепция «атаксии Пьера Мари» впервые была подвергнута серьезной и аргументированной критике в работах G.Holmes, указавшего, в частности, на неоднородность данной клинической группы и необоснованность объединения всех «нсфридрейховских» вариантов наследственных атаксий в единую нозологическую форму.

Тем самым было положено начало длительной дискуссии по вопросам классификации наследственных атаксий, занявшей многие десятилетия, но так и не завершившейся созданием единой общепринятой номенклатуры этих заболеваний вплоть до конца XX в. (т.е. до момента идентификации специфических генных дефектов, лежащих в основе отдельных атактических синдромов).

Классический подход к систематизации аутосомно-доминантных атаксий базировался на детальных клинико-анатомических сопоставлениях. В соответствии с выявляемым на секции преимущественным паттерном нейродегенерации описываемые в литературе семьи было принято подразделять на оливопонтоцеребеллярную атрофию (семейная форма Менцсля), церебеллооливарную атрофию (семейная форма Холмса), спинопонтинную атрофию и ряд других, более редких форм (Greenfield J.G., Konigsmark B.W., Weiner L.P., Weiner L.P., Konigsmark B.W.).

С течением времени к данным вариантам аутосомно-доминантных атаксий добавлялись другие типы, отличавшиеся теми или иными особенностями клинической и морфологической картины, например нигроспинодентатная дегенерация и т.п. (Woods В.Т., Schaumburg Н.Н.). С другой стороны, делались попытки выделять в рамках отдельных крупных подтипов атаксий более узкие варианты данных заболеваний, примером чего является подразделение оливопонтоцеребеллярной атрофии на 5 самостоятельных форм (Konigsmark B.W., Weiner L.P.).

По мере усложнения подобных классификаций становилось очевидным, что анатомически ориентированная номенклатура аутосомно-доминантных атаксий является, по вполне понятным причинам, весьма неудобной и малоприменимой для клинической практики. Более того, морфологическая картина той или иной формы атаксии может заметно варьировать даже у больных из одной семьи, а ее оценка носит в значительной степени субъективный характер. Указанное об стоятельство нередко приводило к курьезным ситуациям, когда больным родственникам из одной и той же семьи могли быть поставлены диагнозы различных форм дегенеративных атаксий (Harding А.Е.).

Во второй половине XX в. предпринимались попытки использовать в классификации аутосомно-доминантных атаксий результаты отдельных биохимических исследований. Так, в 1983 г. группой R.C.Duvoisin была выделена форма оливопонтоцеребеллярной атрофии с вероятным аутосомно-доминантным наследованием и дефицитом активности глутамат-дегидрогеназы в лейкоцитах крови.

Однако убедительных данных о наличии характерных биохимических маркеров для большинства форм доминантных атаксий получено не было, а специфичность упомянутого дефекта глутамат-дегидрогеназы была поставлена под сомнение, в связи с чем подобный подход к классификации рассматриваемых заболеваний не получил дальнейшего развития.

Значительным шагом вперед в систематизации прогрессирующих аутосомно-доминантных атаксий стали работы крупнейшего английского нейрогенетика A.Harding, выполненные на рубеже 1970—1980-х гг.

Детальный анализ клинической картины, характера течения, меж и внутрисемейного полиморфизма доминантных атаксий, проведенный ею на основании изучения уникальной обширной серии собственных случаев этих заболеваний, в сочетании с глубоким критическим анализом всех известных литературных описаний аутосомно-доминантных атаксий позволил A.Harding выделить ряд ключевых фенотипичсских признаков, которые с высокой достоверностью и закономерностью повторялись у членов той или иной конкретной семьи или группы семей; это дало возможность сформировать четкие фенотипические классы (типы) аутосомно-доминантных атаксий.

A.Harding предложила разделить данные заболевания на 3 больших самостоятельных типа:
• тип I, или ADCA I (от англ. Autosomal Dominant Cerebellar Ataxia), — аутосомно-доминантная атаксия в сочетании с атрофией зрительных нервов, офтальмоплегией, деменцией, экстрапирамидными знаками, амиотрофиями. Указанные дополнительные симптомы могут в самом различном сочетании присоединяться к имеющимся у больных координаторным нарушениям, в значительной степени определяя тяжесть и прогноз болезни. Это приводит к выраженной вариабельности клинической картины.
A.Harding высказала предположение о генетической гетерогенности данного типа атаксий, что нашло убедительное подтверждение в последние годы после идентификации молекулярных основ аутосомно-доминантных атаксий (см. далее);

• тип II (ADCA II) — аутосомно-доминантная атаксия в сочетании с пигментной дегенерацией сетчатки. Как показала A.Harding, пигментная дегенерация сетчатки представляет собой весьма специфический симптом, который рано или поздно присоединяется к атаксии у всех больных в соответствующих родословных. Выделение ADCA II в самостоятельный и клинически однородный тип атаксий блестяще подтвердилось в 1997 г., когда было показано, что все случаи данного заболевания обусловлены мутацией в локусе SCA7 на хромосоме 3р (David G. et al.); • тип III (ADCA III) — «чистая» аутосомно-доминантная атаксия с поздним началом симптомов (после 50 лет).

Данному фенотипу свойственно развитие сравнительно изолированной мозжечковой атаксии, характеризующейся достаточно медленным многолетним течением. Как показано в последние годы, фенотип ADCA III является генетически гетерогенным и может быть связан с мутациями в различных локусах. Позднее S.Pulst и соавт. предложили добавить к этой фенотипической схеме еще один, четвертый тип (ADCA IV) — аутосомно-доминантную атаксию с эпилептическими припадками.

Классификация A. Harding была признана неврологами всего мира и широко использовалась в клинической практике на протяжении ряда лет. Более того, даже в наши дни, несмотря на очевидную ограниченность положенного в ее основу принципа, данная классификация сохраняет известное значение в связи с удобством, простотой применения и возможностью различных специалистов разговаривать «на одном языке» при описании конкретных больных или семей с аутосомно-доминантными атаксиями.

Проблема классификации аутосомно-доминантных фенотипов наследственных атаксий была в основном решена в 1990-х годах в связи с идентификацией хромосомных локусов, генов и их белковых продуктов, ответственных за развитие конкретных вариантов данных заболеваний. Первый шаг в этом направлении был сделан еще в 1974—1977 гг., когда H.Yakura и соавт., J.Jackson и соавт. удалось показать, что в некоторых семьях имеет место сцепление гена заболевания с локусами системы HLA на коротком плече 6-й хромосомы. Данная форма получила название спиноцеребеллярная атаксия 1-го типа (СЦА1). Ген указанной формы атаксии (ATXNI) был клонирован лишь спустя почти 20 лет (Orr Н.Т. et al.).

Это событие послужило началом блестящей серии аналогичных открытий, касающихся других генетических вариантов аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий, причем значительное ускорение последующих открытий мутантных генов доминантных атаксий было подготовлено всей историей развития молекулярной биологии, впечатляющим прогрессом в области соответствующих технологий и успехами в реализации Международной программы «Геном человека». Как результат в практику была внедрена геномная классификация аутосомно-доминантных атаксий, основанная на идентификации у обследуемого больного мутации в конкретном гене (хромосомном локусе).

Таким образом, в настоящее время вес доминантные спиноцеребеллярные атаксии четко подразделяются на отдельные нозологические единицы с помощью ДНК-диагностики (Иллариошкин С.Н. и др., Rosenberg R., Klockgether T., Dichgans J., Stevanin G. et al.). Следует отметить, что даже на фоне современных знаний о молекулярных основах наследственных заболеваний степень генетической гетерогенности аутосомно-доминантных атаксий (а это более 25 различных генов!) является весьма впечатляющей.

В свете такого многообразия генетических дефектов становится вполне понятным выраженный полиморфизм этих заболеваний, остававшийся загадкой на протяжении многих десятилетий. Благодаря созданию геномной классификации аутосомно-доминантных атаксий ряд широко применявшихся ранее терминов (таких как «церсбеллооливарная атрофия Холмса», «семейная оливопонтоцерсбеллярная атрофия Менцеля», «семейная атаксия Пьера Мари» и т.п.) в настоящее время вышли из употребления и представляют лишь исторический интерес (Иллариошкин С.Н. и др., Conner К., Rosenberg R.).

В соответствии с геномной классификацией каждой форме атаксий присваивается соответствующий порядковый индекс, отражающий очередность открытия соответствующего гена или хромосомного локуса. Как уже было указано, первой на молекулярном уровне была идентифицирована форма атаксии, картированная в локусе 6р22—23 (она обозначена как спиноцеребеллярная атаксия 1-го типа - СЦА1); далее была выделена форма СЦА2 (ген картирован на хромосоме 12q24.1), СЦА3 (хромосома 14q32.1), СЦА4 (16q22.1) и т.д.

Современная геномная классификация прогрессирующих аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий представлена в следующей статье.

- Читать "Классификация аутосомно-доминантных атаксий"

Оглавление темы "Аутосомно-доминантные атаксии":