Синдром FXTAS - причины, генетика

Синдром FXTAS - по-видимому, одна из наиболее распространенных форм наследственных атаксий у человека, истинную частоту которой, как и масштаб данной проблемы у лиц преимущественно пожилого возраста, еще только предстоит оценить в ближайшие годы.

Данный синдром был идентифицирован на молекулярном уровне лишь несколько лет назад (Hagerman R.J. et al.), и ему до сих пор еще даже не присвоен самостоятельный номер в каталоге наследственных болезней MIM. Свое название-акроним он получил от английских слов Fragile-X-associatcd Tremor/Ataxia Syndrome. Прежде чем представить детальную клинико-генстическую характеристику синдрома FXTAS, целесообразно кратко напомнить предысторию вопроса и дать обзор уже известных аллсльных форм Х-сцепленных рецессивных заболеваний, связанных с мутациями единого гена FMR1 на хромосоме Xq27.3.

Ген FMR1 и синдром ломкой Х-хромосомы. Синдром ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина-Белл, MIM 309550) представляет собой вторую по частоте после синдрома Дауна причину умственной отсталости, он поражает лиц мужского пола и встречается с частотой около 1 на 1000 (Иллариошкин С.Н. и др.).

Клиническая картина включает задержку психического развития, макроорхидизм с олигоспермией и лицевой дизморфизм. При цитогенстическом исследовании в дистальном участке длинного плеча Х-хромосомы обнаруживаются участки повышенной ломкости, чем и объясняется название заболевания. Тип наследования — Х-сцепленный рецессивный, однако изолированная умственная отсталость может выявляться у 30-50% женщин - носительниц мутантного гена.

В 1991 г. был открыт основной ген данного заболевания FMR1, содержащий в своей 5'-области тандемную последовательность тринуклеотидных повторов CGG (Kremer E.J. et al., Verkerk A.J. et al.). Оказалось, что на молекулярном уровне ломкость Х-хромосомы у этих больных связана с фрагильным участком в области Xq27.3 и обусловлена генетической нестабильностью CGG-повтора с его экспансией (патологическим увеличением числа CGG-триплетов).

В норме число копий CGG в указанном участке гена варьирует от 6 до 50, тогда как у больных с умственной отсталостью имеется «полная» мутация с числом CGG-повторов от 200 до нескольких тысяч (Баранов B.C. и др., Иллариошкин С.Н. и др., Verkcrk A.J. et al.). Число копий триплетов 52—200 характеризует премутацию, которая, в отличие от нормального гена FMR1, обладает высокой степенью нестабильности и может в следующем поколении претерпевать дальнейшую экспансию и переходить в «полную» мутацию; при этом мужчины и часть женщин (носители экспансии CGG-повторов мутации) будут иметь клинические проявления олигофрении (Иллариошкин С.Н. и др.).
Данный вариант синдрома ломкой Х-хромосомы получил для обозначения английскую аббревиатуру FRAXA (FRAgile X, site А).

Синдром ломкой Х-хромосомы

При наличии «полной» мутации у больных синдромом FRAXA имеет место метилирование CpG-участка, прилегающего к области тандемных повторов и, по-видимому, играющего роль промотора, что сопровождается блоком транскрипции гена (Knight S.J.L. et al.). В механизмах полной инактивации гена FMR1 имеет значение и низкая эффективность трансляции мРНК, синтезируемой с экспандированного аллеля (Feng Y. et al.).

Дальнейшие исследования показали, что у некоторых молодых носителей так называемой премутации в гене FMR1 могут быть отдельные «минорные» признаки FRAXA — как физические (выступающие уши, гипермобильность пальцевых фаланг и др.), так и психоэмоциональные (тревожность, обссссивный синдром, депрессия, аутизм, легкое отставание в умственном развитии).

Указанные симптомы могли выявляться у носителей премутации обоего пола, причем выраженность этой «стертой» симптоматики коррелировала с длиной CGG-повтора и, что особенно показательно, со степенью снижения уровня белка FMRP — продукта гена FMR1 (Tassone et al., Johnston С. et al.). Эти данные позволяли говорить о существовании клинически единого FRAXA-спектра, в рамках которого тяжесть клинических проявлений синдрома определяется остаточным уровнем белка FMRP в тканях (Hagerman P.J., Hagerman R.J.).

В отличие от вышеупомянутых фенотипов, еще одна самостоятельная клиническая форма специфична именно для прсмутантного аллеля гена FMR1, но не для «полной» мутации с гиперэкспансией CGG-повторов: речь идет о ранней недостаточности яичников (MIM 311360), которая проявляется наступлением менопаузы до 40 лет и наблюдается у 20% женщин — носительниц прсмутации FMRI (Marozzi A. et al.).

Ассоциация ранней недостаточности яичников с премутацией (т.е. строго с аллелями FMR1, имеющими «промежуточное» число CGG-повторов) впервые привлекла внимание к премутантным аллелям FMRI как к самостоятельной причине генетической патологии человека, имеющей, по-видимому, особый молекулярный механизм. В связи с этим сам термин «премутация» применительно к аллелям FMR1 с «промежуточным» числом CGG-повторов оказался не вполне корректным: на самом деле и аллели с числом повторов от 55 до 200 копий, и более длинные гиперэкспандированные аллели являются патогенетически значимыми мутациями, имеющими различный механизм реализации.

Далее мы лишь для краткости и удобства изложения сохраним традиционные термины «премутация» и «полная» мутация при характеристике мутантных аллелей гена FMR1, имеющих различную тяжесть экспансии тринуклеотидных CGG-повторов.

Детальное изучение носителей «премутации» в гене FMR1 в последние годы привело к идентификации особой формы поздней атаксии — синдрома FXTAS — среди мужчин старшей возрастной группы.

Патогенез синдрома FXTAS
Предполагаемая «РНК-токсическая» модель патогенеза синдрома FXTAS:
а — нормальный аллель гена FMR1; б - «премутантный» аллель гена FMR1.

- Читать "Клиника и патогенез синдрома FXTAS"

Оглавление темы "Наследственные Х-сцепленные рецессивные атаксии":
  1. Спиноцеребеллярная атаксия с аномальными саккадами — синдром SCASI
  2. Х-сцепленные рецессивные атаксии - история изучения, классификация
  3. Синдром FXTAS - причины, генетика
  4. Клиника и патогенез синдрома FXTAS
  5. Диагностика синдрома FXTAS. ДНК-анализ
  6. Лечение и профилактика синдрома FXTAS. Пренатальная диагностика
  7. Фридрейхоподобная Х-сцепленная атаксия - причины, клиника, диагностика
  8. Фатальная Х-сцепленная атаксия с глухотой и слепотой — синдром Артса
  9. X-сцепленные формы спастической атаксии - причины, клиника, диагностика
  10. X-сцепленная атаксия с поздней деменцией - причины, клиника, диагностика

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: